Classificazione degli agenti antiretrovirali

Gli agenti antiretrovirali sono antivirali sintetici con attività contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e vengono impiegati nella gestione dell'infezione da HIV. Attualmente sono disponibili in commercio cinque diverse classi di agenti antiretrovirali: inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI), inibitori della proteasi dell'HIV, inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI), inibitori nucleotidici della transcriptasi inversa e inibitori della fusione dell'HIV. Questi agenti vengono spesso utilizzati in combinazione per sopprimere la replicazione virale e ridurre il rischio di resistenza.

Inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa

• abacavir solfato (ABC)
• didanosina (ddI)
• emtricitabina (FTC)
• lamivudina (3TC)
• stavudina (dT)
• zalcitabina (ddC)
• zidovudina (ZDV, AZT)

Gli NRTI sono analoghi sintetici di nucleosidi naturalmente presenti. Attualmente sono disponibili sul mercato sette NRTI. Questi farmaci presentano uno spettro di attività antivirale più ampio rispetto ad altri agenti antiretrovirali disponibili e sono attivi in vitro contro retrovirus umani, inclusi HIV di tipo 1 (HIV-1) e HIV di tipo 2 (HIV-2). Inoltre, abacavir, didanosina, zalcitabina e zidovudina sono attivi contro molti retrovirus animali, inclusi il virus della leucemia felina, il virus della leucemia di Friend, il virus del sarcoma murino di Harvey, il virus della leucemia murina e il virus linfotropico T delle scimmie. Abacavir, didanosina, lamivudina, zalcitabina e zidovudina mostrano una certa attività contro il virus dell'epatite B; tuttavia, in generale gli NRTI sono risultati inattivi contro gli altri virus umani o animali testati, inclusi herpes simplex virus di tipo 1 e 2, virus influenzali, adenovirus, citomegalovirus, virus respiratorio sinciziale, virus varicella-zoster e virus vaccinia.

Gli NRTI sono inattivi finché non vengono fosforilati da enzimi cellulari e convertiti in metaboliti trifosfati attivi. I metaboliti trifosfati farmacologicamente attivi competono con i deossinucleosidi trifosfati naturali per il sito di legame attivo sulla transcriptasi inversa virale, un enzima essenziale per la replicazione virale. Dopo l'incorporazione nel DNA virale, la sintesi della catena di DNA virale viene interrotta perché i metaboliti non possiedono un gruppo 3-idrossile funzionale, e ciò impedisce la formazione di ulteriori legami fosfodiestere da 5 a 3. Questo effetto di terminazione della catena è centrale per l'attività antivirale.

Inibitori della proteasi dell'HIV

• amprenavir (VX-478)
• atazanavir solfato (ATV)
• fosamprenavir calcio
• indinavir solfato (IDV, MK-639)
• lopinavir e ritonavir (ABT-378/r)
• nelfinavir mesilato (AG1343)
• ritonavir (RTV, ABT-538)
• saquinavir (SQV, RO 31-8959)

Gli inibitori della proteasi dell'HIV sono antivirali sintetici progettati specificamente sulla base della struttura della proteasi dell'HIV, un enzima essenziale nel ciclo replicativo dell'HIV. Attraverso modelli computerizzati dell'enzima e dei siti di legame, sono stati identificati numerosi composti potenzialmente in grado di inibire l'attività della proteasi dell'HIV. Attualmente sono disponibili otto inibitori della proteasi dell'HIV e molti altri sono in fase di studio.

Gli inibitori della proteasi dell'HIV hanno uno spettro di attività molto limitato. Questi farmaci sono attivi contro HIV-1 e alcuni (ma non tutti) mostrano un'attività minore contro HIV-2. Indinavir e saquinavir mostrano una certa attività contro il virus dell'immunodeficienza simiana; tuttavia, in generale gli inibitori della proteasi dell'HIV sono risultati inattivi contro gli altri virus umani e animali testati. Su base molare, gli inibitori della proteasi dell'HIV sembrano più attivi contro HIV-1 sensibile rispetto a NRTI o NNRTI.

Gli inibitori della proteasi dell'HIV disponibili presentano meccanismi d'azione simili. Questi farmaci inibiscono la replicazione di HIV-1 e HIV-2 interferendo direttamente con l'attività della proteasi. Ne consegue la formazione di virioni immaturi non infettivi. La maggior parte di questi farmaci agisce come inibitore selettivo, competitivo e reversibile dell'enzima. A differenza degli NRTI, l'attività antiretrovirale della maggior parte degli inibitori della proteasi non dipende dalla conversione intracellulare in un metabolita attivo. Data la loro potenza, questi agenti rappresentano componenti chiave di molti regimi di terapia di combinazione.

Inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa

• delavirdina mesilato (DLV)
• efavirenz (EFV, DMP 266)
• nevirapina (NVP)

Gli NNRTI sono un gruppo di agenti antiretrovirali strutturalmente diversi, ma accomunati da un meccanismo d'azione simile. Attualmente sono disponibili tre NNRTI e molti altri sono in fase di studio.

Gli NNRTI hanno uno spettro di attività molto specifico. Gli NNRTI attualmente disponibili sono attivi contro HIV-1, ma inattivi contro HIV-2; inoltre, sono risultati inattivi anche contro tutti gli altri virus umani o animali testati fino a oggi.

Gli NNRTI inibiscono la replicazione di HIV-1 interferendo con l'attività polimerasica dell'RNA e del DNA della transcriptasi inversa virale. Il meccanismo d'azione degli NNRTI differisce da quello degli NRTI. Mentre gli NRTI interferiscono con l'attività della transcriptasi inversa incorporandosi nella catena di DNA virale in crescita, gli NNRTI interferiscono con la funzione della transcriptasi inversa legandosi direttamente all'enzima in modo non competitivo. A differenza degli NRTI, l'attività antiretrovirale degli NNRTI non dipende dalla conversione intracellulare in un metabolita attivo. Questa differenza ha importanti implicazioni per i modelli di resistenza e per la terapia di combinazione.

Inibitori nucleotidici della transcriptasi inversa

• tenofovir disoproxil fumarato

Gli inibitori nucleotidici della transcriptasi inversa sono un gruppo di fosfonati di nucleosidi aciclici accomunati da un meccanismo d'azione simile. Tenofovir disoproxil fumarato è attualmente l'unico inibitore nucleotidico della transcriptasi inversa disponibile sul mercato, ma altri sono in fase di studio. Ai fini delle decisioni terapeutiche, tenofovir è classificato insieme agli NRTI.

Tenofovir disoproxil fumarato è inattivo finché, in vivo, non viene idrolizzato a tenofovir e quindi fosforilato da enzimi cellulari, con conversione in tenofovir difosfato. Il difosfato compete con il deossiadenosina trifosfato naturale e, dopo l'incorporazione nel DNA virale, la sintesi della catena di DNA virale viene terminata. Questo meccanismo è molto simile a quello degli altri terminatori di catena della transcriptasi inversa.

Inibitori della fusione dell'HIV

• enfuvirtide (T-20)

Gli inibitori della fusione dell'HIV sono antivirali sintetici che interferiscono con la fusione di HIV-1 con la cellula bersaglio. Enfuvirtide è attualmente l'unico inibitore della fusione dell'HIV disponibile sul mercato, ma altri sono in fase di studio.

Gli inibitori della fusione dell'HIV hanno uno spettro di attività molto specifico. Sono attivi contro HIV-1, ma inattivi contro HIV-2.

Gli inibitori della fusione dell'HIV interferiscono con l'ingresso di HIV-1 nelle cellule bersaglio bloccando i cambiamenti conformazionali nella glicoproteina di HIV-1 necessari per la fusione del virus con la membrana delle cellule T CD4+. Impedendo questo passaggio, questi agenti contribuiscono a bloccare le fasi iniziali dell'infezione virale di nuove cellule.