Fluorochinoloni: levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina

I fluorochinoloni sono antibiotici ad ampio spettro il cui utilizzo è aumentato negli ultimi anni.

Grazie all'ampio spettro d'azione, all'elevata efficacia, alla posologia favorevole e alla disponibilità in formulazioni orali e EV, questi farmaci sono indicati per un'ampia gamma di infezioni batteriche, incluse le infezioni delle vie respiratorie, gastrointestinali e delle vie urinarie.

Le generazioni precedenti di fluorochinoloni (ad esempio, ofloxacina) presentavano un'attività limitata contro alcuni patogeni respiratori, come S. pneumoniae. Tuttavia, i fluorochinoloni più recenti (i cosiddetti agenti di terza generazione, o "fluorochinoloni respiratori") sono attivi contro un ampio spettro di batteri gram-positivi e gram-negativi, inclusi gli organismi atipici.

Pertanto, risultano altamente efficaci nelle infezioni delle vie respiratorie (RTI). Un fattore importante che influenza l'uso dei fluorochinoloni introdotti più di recente è il ritiro dal mercato di diversi agenti di questa classe a causa della tossicità; ad esempio, trovafloxacina (Trovan di Pfizer) e grepafloxacina (Raxar di GSK).

Inoltre, i fluorochinoloni, come classe, sono associati ad alterazioni della normale conduzione cardiaca (cioè prolungamento dell'intervallo QT), che possono causare aritmie cardiache in pazienti vulnerabili. Il grado di prolungamento del QT varia in base al singolo agente; sparfloxacina (Zagam di Mylan) e grepafloxacina sono state associate al maggiore prolungamento del QTc, ed entrambe sono state rimosse dal mercato statunitense. Un'altra importante limitazione dei fluorochinoloni è la generale controindicazione nei bambini e nelle donne in gravidanza, perché gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità per la cartilagine in crescita. I fluorochinoloni vengono utilizzati in alcune infezioni pediatriche gravi (ad esempio nei pazienti con fibrosi cistica), ma si tratta in genere di un'eccezione.

La ricerca in quest'area è in corso. Fino a poco tempo fa, la resistenza ai fluorochinoloni da parte dei patogeni respiratori era estremamente rara. Tuttavia, è stato segnalato un aumento della resistenza ai fluorochinoloni negli isolati di S. pneumoniae e in Canada sono stati osservati fallimenti clinici con levofloxacina.

Gli isolati resistenti ai fluorochinoloni sono più comuni nelle persone di età superiore ai 65 anni, che presentano il livello più elevato di utilizzo di fluorochinoloni.

Una precedente esposizione ai fluorochinoloni è uno dei principali fattori di rischio per l'acquisizione di S. pneumoniae resistente alla levofloxacina. La resistenza emergente ai fluorochinoloni più vecchi, come ciprofloxacina, è stata dimostrata a livello mondiale, con una variabilità dal 3% al 12%. In confronto, i ceppi resistenti alla penicillina sono più comuni negli isolati di bambini piccoli, che presentano il tasso più elevato di uso di β-lattamici. La resistenza ai fluorochinoloni comporta spesso l'alterazione dei bersagli, cioè delle topoisomerasi.

Meccanismo d'azione

I fluorochinoloni interagiscono con due bersagli correlati ma distinti all'interno della cellula batterica: DNA girasi e topoisomerasi IV. DNA girasi e topoisomerasi IV sono enzimi essenziali coinvolti nella replicazione del DNA batterico. Questi agenti sono potenti inibitori della sintesi degli acidi nucleici.

La natura esatta dell'interazione dei chinoloni con gli enzimi bersaglio non è completamente compresa; tuttavia, tale interazione blocca la progressione della replicazione del DNA, causando rotture dei filamenti e una rapida morte cellulare. L'inibizione della DNA girasi è battericida, mentre l'inibizione della topoisomerasi IV è principalmente batteriostatica.