Inibitori della peptidil deformilasi

Panoramica

Il marcato aumento della resistenza di S. pneumoniae alla penicillina, ai macrolidi e ad altri antimicrobici è motivo di preoccupazione. Sebbene i fluorochinoloni presentino attualmente bassi livelli di resistenza batterica in ambito comunitario, gli esperti prevedono che, con un impiego più diffuso, la resistenza verso questa classe aumenterà, limitando le future opzioni antibatteriche.

Di conseguenza, vi è un notevole interesse per lo sviluppo di nuovi antimicrobici, come gli inibitori della peptidil deformilasi, che potrebbero essere attivi contro patogeni resistenti agli antimicrobici attualmente disponibili. La peptidil deformilasi è un enzima coinvolto nella sintesi proteica batterica e questo bersaglio è altamente conservato tra le specie batteriche. Pertanto, gli inibitori della peptidil deformilasi potrebbero potenzialmente fornire un'attività a largo spettro. Inoltre, sembra che vi sia una scarsa interazione con le componenti della sintesi proteica umana; di conseguenza, questi inibitori dovrebbero presentare una selettività favorevole verso i batteri (e quindi un profilo di sicurezza favorevole nell'uomo).

Gli inibitori della peptidil deformilasi sono in una fase iniziale di sviluppo, ma hanno suscitato grande interesse per la necessità di nuovi antibatterici innovativi. Saranno necessari ulteriori risultati da studi clinici per determinarne l'efficacia e il probabile utilizzo futuro. Diverse aziende, tra cui Roche, stanno lavorando allo sviluppo preliminare di inibitori della peptidil deformilasi. A causa delle informazioni limitate disponibili sugli studi clinici, i composti di Roche non vengono trattati in dettaglio.

Nel complesso, questa classe rappresenta una strategia incentrata su bersagli batterici altamente conservati, con l'obiettivo di preservare la sintesi proteica umana; ciò potrebbe tradursi in opzioni utili qualora la resistenza ai farmaci attuali continuasse ad aumentare.

Meccanismo d'azione

La peptidil deformilasi è un metalloenzima batterico essenziale, necessario per la sintesi proteica, e rappresenta quindi un valido bersaglio per la terapia antibatterica. Gli inibitori della peptidil deformilasi agiscono su questo enzima, interrompendo la maturazione proteica e inibendo la sintesi proteica. In condizioni normali, la sintesi proteica nei batteri inizia dall'amminoacido formil-metionil-tRNA. Di conseguenza, tutti i polipeptidi nascenti vengono sintetizzati con N-formil-metionina all'estremità N-terminale. Durante l'allungamento della catena polipeptidica, la peptidil deformilasi rimuove il gruppo formilico. La deformilazione è anche un prerequisito per la maturazione della proteina. Gli inibitori della peptidil deformilasi agiscono impedendo la deformilazione della catena peptidica in crescita e, di conseguenza, inibendo la sintesi proteica.

Poiché interferiscono con questo primo passaggio della maturazione proteica, questi agenti possono esercitare effetti batteriostatici o rapidi effetti battericidi, a seconda dell'organismo e dell'esposizione, lasciando tuttavia sostanzialmente intatta la sintesi proteica umana.

BB-81384

Oscient Pharmaceuticals (in precedenza Genesoft/Genome Therapeutics), su licenza di Vernalis (in precedenza British Biotech), stava sviluppando un composto guida di una serie di inibitori EV della peptidil deformilasi per il possibile trattamento di infezioni batteriche, in particolare delle infezioni respiratorie (RTI). L'agente era in studio come terapia EV per un possibile impiego nelle riacutizzazioni della bronchite cronica. Tuttavia, nel marzo 2004 Genome Therapeutics dichiarò che questo composto di prima generazione non presentava lo spettro di attività ideale contro i comuni patogeni respiratori e che l'azienda stava esplorando inibitori orali di seconda generazione della peptidil deformilasi con un maggiore potenziale di accesso a un mercato antibiotico più ampio. Oscient Pharmaceuticals sta attualmente valutando diversi inibitori orali preclinici della peptidil deformilasi per le RTI acquisite in comunità. Sono stati identificati diversi composti con proprietà antibatteriche interessanti, inclusa una buona attività contro H. influenzae.

BB-81384, un nuovo inibitore della peptidil deformilasi con buona attività in vitro contro S. pneumoniae, è il primo composto di questa classe per cui è stato definito un profilo di farmacocinetica orale e ha dimostrato efficacia orale antipneumococcica nei topi. Studi farmacocinetici nei topi hanno mostrato che l'agente possiede una buona biodisponibilità orale. BB-81384 è risultato un inibitore potente e selettivo della peptidil deformilasi, con un IC50 di circa 10 nM contro la maggior parte dei patogeni S. pneumoniae. Nei modelli di infezione polmonare e della coscia, BB-81384 ha ridotto il carico batterico.

Questi risultati suggeriscono che BB-81384 può raggiungere concentrazioni efficaci nei siti di infezione respiratoria nei modelli animali, ma la sua utilità clinica finale dipenderà dalla farmacocinetica nell'uomo, dalla sicurezza e dall'efficacia comparativa.