Macrolidi

Panoramica

I macrolidi inibiscono la sintesi proteica batterica. Presentano un'eccellente attività contro gli organismi atipici (Mycoplasma, Chlamydia e specie di Legionella), ma la loro attività contro i patogeni tipici (H. influenzae e S. pneumoniae) è variabile. I macrolidi sono indicati nelle esacerbazioni acute della bronchite cronica e, per questa indicazione, sono in genere impiegati come farmaci di prima o seconda linea. Sono disponibili in formulazioni orali e parenterali. I macrolidi di generazione avanzata hanno emivite sieriche molto più lunghe rispetto ai farmaci di generazione precedente, consentendo la somministrazione una volta al giorno. Inoltre, i macrolidi più recenti mostrano una migliore attività contro S. pneumoniae ed eccellente distribuzione nei tessuti respiratori.

Gli effetti collaterali, in particolare con i macrolidi più datati, interessano soprattutto il tratto gastrointestinale (es. crampi addominali, nausea, vomito). Le reazioni di ipersensibilità sono rare. I macrolidi di generazione avanzata presentano un'incidenza di effetti collaterali inferiore rispetto agli agenti più vecchi.

La prevalenza della resistenza ai macrolidi è aumentata drasticamente negli ultimi due decenni. Dal punto di vista geografico, è più elevata nella regione Asia/Pacifico, con il 73% di resistenza in Giappone e l'81,5% a Hong Kong. In Europa, Francia (47%) e Italia (42%) presentano un'alta prevalenza di resistenza, mentre il 19-34% degli pneumococchi è resistente ai macrolidi negli Stati Uniti. Questi pattern di resistenza sono importanti quando i clinici scelgono un regime antibiotico empirico per le infezioni respiratorie.

Meccanismo d'Azione

I macrolidi agiscono legandosi all'RNA ribosomiale 23S (rRNA) nella subunità 50S del ribosoma. Il legame all'rRNA 23S inibisce la traslocazione dell'RNA durante la sintesi proteica e blocca la sintesi proteica batterica.

Eritromicina

L'eritromicina (Ilosone di Lilly/Shionogi, Erythrocin di Abbott, generici) è il macrolide di riferimento, disponibile dagli anni '50. Il farmaco è stato ampiamente utilizzato nelle infezioni delle vie respiratorie, ma i macrolidi di generazione successiva, che offrono una posologia più comoda e uno spettro più ampio, lo hanno sostituito nelle infezioni respiratorie più gravi, come la polmonite acquisita in comunità e le esacerbazioni acute di bronchite cronica. Il farmaco è disponibile in formulazioni orali e parenterali.

L'eritromicina agisce legandosi alla subunità ribosomiale 50S dei microrganismi suscettibili, causando l'inibizione della sintesi proteica. L'eritromicina è attiva contro una gamma di microrganismi gram-positivi, gram-negativi e atipici. Tuttavia, molti ceppi di H. influenzae e S. pneumoniae sono resistenti all'eritromicina.

Studi iniziali sull'eritromicina ne hanno dimostrato l'efficacia nelle infezioni delle vie respiratorie. Un trial clinico di Fase III, randomizzato in doppio cieco, ha confrontato la sicurezza e l'efficacia di diritromicina (Dynabec di Lilly) (500 mg una volta al giorno) ed eritromicina (250 mg per via orale quattro volte al giorno) nel trattamento della bronchite batterica acuta o delle esacerbazioni batteriche acute di bronchite cronica. Il trial ha incluso 1.222 pazienti (529 con bronchite acuta e 693 con esacerbazioni acute di bronchite cronica). Di questi, 135 pazienti con bronchite acuta e 202 con esacerbazioni acute di bronchite cronica erano valutabili. Nelle esacerbazioni acute di bronchite cronica, i farmaci sono risultati efficaci con un tasso di guarigione o miglioramento del 98,7% per diritromicina e del 95,0% per eritromicina a 10-14 giorni dopo la terapia. I tassi di eradicazione del patogeno sono stati del 75,3% in entrambi i gruppi. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nei risultati clinici e batteriologici tra i trattamenti nei pazienti con bronchite acuta o esacerbazioni acute di bronchite cronica. Tra i 1.222 pazienti inclusi, non sono state osservate differenze significative nel numero di pazienti che hanno riportato eventi avversi. Si sono verificate 9 interruzioni anticipate a causa di eventi avversi nel gruppo diritromicina e 14 nel gruppo eritromicina. L'eritromicina è associata a effetti collaterali gastrointestinali in circa il 20% dei pazienti, inducendo i medici a passare ai macrolidi più recenti.

Claritromicina

La claritromicina (Biaxin, Biaxin XL/Klacid di Abbott, Clarith di Taisho) è un macrolide di generazione avanzata comunemente utilizzato per diverse infezioni delle vie respiratorie, tra cui polmonite acquisita in comunità, esacerbazioni acute di bronchite cronica, otite media e sinusite. Il prodotto è disponibile in compresse, compresse a rilascio prolungato e granuli. La claritromicina agisce legandosi alla subunità ribosomiale 50S dei microrganismi suscettibili, causando l'inibizione della sintesi proteica. Il suo spettro d'attività comprende una varietà di microrganismi aerobici e anaerobici gram-positivi e gram-negativi; analogamente ad altri macrolidi, la claritromicina è altamente attiva contro patogeni atipici come Mycoplasma pneumoniae. La claritromicina è potente contro stafilococchi e streptococchi e ha un'attività modesta contro H. influenzae.

Numerosi studi hanno valutato l'efficacia della claritromicina nelle esacerbazioni acute di bronchite cronica. In uno studio multicentrico, randomizzato, in cieco per l'investigatore, di Fase III, 287 soggetti con esacerbazioni acute di bronchite cronica sono stati trattati con claritromicina a rilascio prolungato (due compresse da 500 mg una volta al giorno per sette giorni) o amoxicillina/clamoxil (una compressa da 875 mg due volte al giorno per dieci giorni). L'efficacia clinica è risultata comparabile tra i due gruppi, con un tasso di guarigione clinica dell'85% per la claritromicina rispetto all'87% per il gruppo amoxicillina/clamoxil. La claritromicina ha raggiunto un tasso di guarigione batteriologica del 92% contro l'89% per il gruppo amoxicillina/clamoxil. L'amoxicillina/clamoxil ha mostrato un tasso di interruzione correlato agli effetti collaterali più elevato (6%) rispetto alla claritromicina (1%). Gli eventi avversi si sono verificati con frequenza simile in entrambi i gruppi di trattamento.

Azitromicina

L'azitromicina (Zithromax/Zitromax di Pfizer) è ampiamente utilizzata per il trattamento delle infezioni delle vie respiratorie, incluse le esacerbazioni acute di bronchite cronica. L'azitromicina è disponibile in formulazioni orali ed endovenose. Il farmaco è noto per l'ampia efficacia, i vantaggi posologici e il profilo favorevole di effetti collaterali. L'azitromicina è diventata il principale macrolide negli Stati Uniti grazie all'elevata sicurezza, alla lunga emivita (che consente un ciclo di trattamento breve) e all'ottima promozione da parte di Pfizer.

L'azitromicina agisce legandosi alla subunità ribosomiale 50S dei microrganismi suscettibili e interferisce con la sintesi proteica microbica. Dimostra attività in vitro contro un'ampia gamma di batteri, inclusi batteri gram-positivi come S. pneumoniae e batteri gram-negativi come H. influenzae. L'azitromicina mostra resistenza incrociata con ceppi gram-positivi resistenti all'eritromicina e con la maggior parte dei ceppi di stafilococchi meticillino-resistenti.

In uno studio clinico di Fase III controllato, randomizzato in doppio cieco, nelle esacerbazioni acute di bronchite cronica, l'azitromicina (500 mg una volta al giorno per tre giorni) è stata confrontata con la claritromicina (500 mg due volte al giorno per dieci giorni). L'endpoint primario dello studio era il tasso di guarigione clinica misurato tra il giorno 21 e 24. Per i 304 pazienti analizzati alla visita del giorno 21-24, il tasso di guarigione clinica con tre giorni di azitromicina è stato dell'85% (125/147) rispetto all'82% (129/157) con dieci giorni di claritromicina.

Nell'analisi di sicurezza di questo studio, l'incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento, principalmente gastrointestinali, è stata comparabile tra i due gruppi.

L'azitromicina viene assorbita rapidamente e in modo esteso dai leucociti, che trasportano il farmaco al sito di infezione, dove mantiene concentrazioni elevate e prolungate. Inoltre, l'azitromicina ha un'emivita lunga (68 ore), che consente un regime posologico conveniente di cinque giorni. L'azitromicina offre anche un'ottima tollerabilità, con una bassa incidenza di eventi avversi. Questo farmaco si confronta favorevolmente con amoxicillina/clamoxil e altri agenti concorrenti per quanto riguarda gli effetti collaterali e la tollerabilità. Gli effetti collaterali più comuni sono diarrea/feci morbide (4-5%), nausea (3%) e dolore addominale (2-3%); il tasso complessivo di interruzione è dello 0,7%.