Toxoplasma gondii

Considerazioni generali

Epidemiologia

L'infezione da Toxoplasma gondii, o toxoplasmosi, è una zoonosi (gli ospiti definitivi sono membri della famiglia dei Felidi). Le due vie di trasmissione più comuni nell'uomo sono l'ingestione orale del parassita e la trasmissione transplacentare (congenita) al feto. L'ingestione di carne poco cotta o cruda che contiene cisti, oppure di acqua o alimenti contaminati da oocisti, determina un'infezione acuta.

Nell'uomo, la prevalenza della toxoplasmosi aumenta con l'età. Esistono anche considerevoli differenze geografiche nei tassi di prevalenza (ad es. 10% a Palo Alto, CA; 15% a Boston, MA; 30% a Birmingham, AL; 70% in Francia; circa 90% in El Salvador). Le differenze nell'epidemiologia dell'infezione da T. gondii in varie aree geografiche e tra gruppi di popolazione nella stessa area possono essere spiegate da differenze nell'esposizione all'organismo. Occasionalmente si verificano focolai all'interno di famiglie o di determinate popolazioni. La possibilità di un focolaio dovrebbe sempre essere presa in considerazione in ogni caso di infezione acuta acquisita di recente.

L'incidenza della toxoplasmosi congenita è direttamente correlata a tre fattori: (1) la prevalenza di infezione primaria tra le donne in gravidanza, (2) l'età gestazionale alla quale una donna incinta acquisisce l'infezione e (3) i tipi di programmi di sanità pubblica disponibili per la prevenzione, l'identificazione e il trattamento dell'infezione durante la gravidanza. Sebbene lo screening per l'infezione da Toxoplasma sia obbligatorio durante la gravidanza in alcuni Paesi come Austria e Francia, negli Stati Uniti non viene eseguito uno screening sierologico di routine. In assenza di qualsiasi intervento terapeutico, l'incidenza della toxoplasmosi congenita è di circa 15% per un feto la cui madre si infetta durante il primo trimestre, 30% durante il secondo trimestre e 60% durante il terzo trimestre. La spiramicina riduce l'incidenza dell'infezione fetale di circa il 60%. È stato riportato che, se l'infezione materna viene acquisita durante le prime 2 settimane di gestazione e la spiramicina viene somministrata per tutta la durata della gravidanza, l'incidenza dell'infezione fetale è trascurabile.

Come patogeno opportunista nelle persone infette da HIV, T. gondii ha avuto un impatto importante sulla sanità pubblica. L'incidenza della toxoplasmosi in una popolazione infetta da HIV è direttamente correlata a quattro fattori: (1) la prevalenza di anticorpi anti-Toxoplasma, (2) il grado di immunosoppressione stimato dal conteggio delle cellule CD4, (3) la frequenza con cui vengono utilizzati regimi profilattici efficaci contro la riattivazione di Toxoplasma e (4) la frequenza con cui viene utilizzata la terapia antiretrovirale ad alta attività. Tra gli individui sieropositivi per HIV e per Toxoplasma con conteggi di CD4 inferiori a 100 cellule/mm³, il 30%-50% svilupperà encefalite toxoplasmica (TE) se non viene utilizzata la profilassi. Anche fattori genetici possono avere un ruolo nella predisposizione dei pazienti con AIDS a questa malattia; ciò si basa su risultati ottenuti in un modello murino di TE e sull'osservazione che non tutti i pazienti infetti da HIV con sierologia positiva per T. gondii sviluppano TE. L'antigene leucocitario umano DQ3 sembra essere un marcatore genetico di suscettibilità allo sviluppo di TE nei pazienti con AIDS, mentre DQ1 può essere un marcatore di resistenza.

Anche prima dell'emergere dell'AIDS, la TE era stata riconosciuta come una causa importante di morbilità e mortalità tra i pazienti non sieropositivi ma immunosoppressi, soprattutto in coloro la cui malattia di base o la cui terapia causava una carenza dell'immunità mediata da cellule T (ad es. morbo di Hodgkin e trapianti di cuore, polmone, rene e midollo osseo).

Microbiologia

T. gondii è un protozoo coccidiale obbligato intracellulare che esiste in tre forme: l'oocisti (che rilascia sporozoiti), il tachizoite e la cisti tissutale (che contiene e può rilasciare bradizoiti). Il parassita compie due cicli: un ciclo sessuale enteroepiteliale nell'intestino tenue dei membri della famiglia dei Felidi e un ciclo asessuale extraintestinale nei gatti, così come in tutti gli altri animali infetti, compreso l'uomo. I gatti eliminano oocisti dopo aver ingerito una delle tre forme del parassita. Gli esseri umani di solito si infettano ingerendo cisti tissutali (nella carne) o oocisti (nelle feci dei gatti); le pareti esterne di entrambe vengono distrutte dalla degradazione enzimatica e i parassiti vengono liberati nel lume intestinale. I parassiti diventano tachizoiti e si diffondono praticamente in tutte le cellule e i tessuti dell'organismo.

1. Oocisti. Le oocisti si formano nell'intestino tenue dei membri della famiglia dei Felidi e vengono escrete nelle loro feci per 7-20 giorni. Sono altamente resistenti alle condizioni presenti nell'ambiente esterno. Possono essere eliminate fino a 10 milioni di oocisti in un singolo giorno e diventeranno infettive (per sporulazione) in 1-21 giorni, a seconda della temperatura e della disponibilità di ossigeno.
2. Tachizoite. I tachizoiti sono a forma di mezzaluna o ovoidali e misurano 2-4 µm di larghezza per 4-8 µm di lunghezza. Richiedono un habitat intracellulare per sopravvivere e moltiplicarsi, nonostante possiedano un proprio apparato di Golgi, ribosomi e mitocondri. I tachizoiti penetrano nelle cellule ospiti mediante un processo attivo che coinvolge i componenti di un "complesso apicale" (da cui il termine Apicomplexa). Risiedono e si moltiplicano all'interno di una vacuola parassitofora intracellulare, la cui composizione (ad es. acidità) è in gran parte determinata dal parassita. In laboratorio, i tachizoiti vengono propagati nel peritoneo dei topi e in cellule di mammifero in coltura tissutale. La presenza di tachizoiti nei fluidi o nei tessuti umani è il segno distintivo dell'infezione acuta.
3. Cisti tissutale. Dopo l'ingresso cellulare e la replicazione della forma tachizoite, può verificarsi l'encistamento e la formazione di cisti tissutali. Le condizioni precise che favoriscono la formazione delle cisti non sono note. La cisti tissutale si forma all'interno di una cellula ospite e può variare in dimensione: da quelle contenenti solo pochi organismi (bradizoiti) a cisti del diametro di circa 200 µm contenenti diverse migliaia di bradizoiti. Le cisti tissutali si colorano bene con il reattivo dell'acido periodico di Schiff, Wright-Giemsa, Gomori-metena-mmina argento e colorazioni immunoperossidasi. Le cisti sono sferiche quando si trovano nel cervello e si conformano alla forma delle fibre muscolari quando si trovano nel muscolo cardiaco e scheletrico. I siti più comuni di infezione latente sono il sistema nervoso centrale (SNC), l'occhio e i muscoli scheletrici, lisci e cardiaci. A causa di questa persistenza nei tessuti, la dimostrazione di cisti nelle sezioni istologiche non significa necessariamente che l'infezione sia stata acquisita di recente o che sia clinicamente rilevante.
4. Conversione di stadio. Tachizoiti e bradizoiti differiscono fenotipicamente. I tachizoiti si moltiplicano rapidamente e in modo sincrono, formando rosette e causando lisi cellulare, mentre i bradizoiti, che si replicano più lentamente, formano cisti tissutali. Le importanti differenze nel metabolismo energetico e nella struttura antigenica di tachizoiti e bradizoiti riflettono l'espressione di vie e molecole specifiche dello stadio, che favoriscono la sopravvivenza del parassita in ambienti diversi e in condizioni diverse all'interno dell'ospite.

Patogenesi

T. gondii si moltiplica all'interno delle cellule nel sito di invasione (l'apparato gastrointestinale sembra essere la principale via e il sito iniziale di infezione in natura). Dopo la distruzione della cellula ospite, i parassiti invadono le cellule adiacenti e da qui si diffondono in tutto l'organismo tramite i vasi linfatici e il flusso sanguigno. L'immunità umorale e l'immunità cellulare sembrano limitare con successo la fase parassitemica; sopravvivono solo i parassiti protetti da un habitat intracellulare o all'interno di cisti tissutali. Una risposta immunitaria efficace è anche responsabile di una significativa riduzione precoce del numero di T. gondii in tutti i tessuti. Successivamente, i tachizoiti vengono dimostrati raramente nei tessuti.

La forma di cisti tissutale è responsabile dell'infezione residua e persiste principalmente nel cervello, nel muscolo scheletrico e cardiaco e nell'occhio. Mentre la toxoplasmosi in individui gravemente immunodeficienti può essere causata da un'infezione primaria, nella maggior parte dei casi è il risultato della riattivazione di un'infezione latente.

I cambiamenti istopatologici della linfoadenite toxoplasmica sono spesso diagnostici negli individui immunocompetenti. Esiste una triade caratteristica di reperti: iperplasia follicolare reattiva, ammassi irregolari di istiociti epitelioidi che incombono e sfumano i margini dei centri germinativi e distensione focale dei seni con cellule monocitoidi.

Il coinvolgimento oculare nei pazienti immunocompetenti determina retinocoroidite acuta, caratterizzata da necrosi e intensa infiammazione. L'infiammazione granulomatosa della coroide è secondaria alla retinite necrotizzante.

Il coinvolgimento del SNC è caratterizzato da molteplici focolai di necrosi in espansione e noduli microgliali. La necrosi è la caratteristica più saliente della malattia a causa del coinvolgimento vascolare. La presenza di molteplici ascessi cerebrali è la caratteristica più tipica della TE nei pazienti gravemente immunodeficienti ed è particolarmente tipica nei pazienti con AIDS. All'autopsia, nella maggior parte dei pazienti con AIDS e TE risultano coinvolti gli emisferi cerebrali, con una peculiare predilezione per i gangli della base. La toxoplasmosi polmonare nel paziente immunodepresso può presentarsi come polmonite interstiziale, polmonite necrotizzante, consolidamento e/o versamento pleurico. La corioretinite nei pazienti con AIDS è caratterizzata da panoftalmite segmentaria e aree di necrosi coagulativa associate a cisti tissutali e tachizoiti.

Immunità verso T. gondii

Dopo la malattia nell'ospite immunocompetente, l'immunità contro T. gondii è permanente. L'immunità cellulare sembra essere più importante dell'immunità umorale nella difesa del cervello. Un'interazione ben orchestrata tra linfociti T CD4 e CD8; cellule killer attivate da linfokine, cellule natural killer e cellule T γδ; e citochine quali interferone-γ, fattore di necrosi tumorale-α, interleuchina-1 (IL-1), IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12 e IL-15 sembra determinare l'esito dell'interazione parassita-ospite umano. L'ossido nitrico può avere un ruolo protettivo specifico per tessuto.

La diagnosi differenziale della linfoadenite toxoplasmica include linfoma, mononucleosi infettiva associata al virus di Epstein-Barr, "mononucleosi" da CMV, malattia da graffio di gatto, sarcoidosi, tubercolosi, tularemia e carcinoma metastatico. Per l'encefalite toxoplasmica, la diagnosi differenziale include linfoma primitivo del SNC, leucoencefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC, ventricolite da CMV, tuberculoma, cryptococcoma e ascesso cerebrale batterico o da Nocardia. Nessuno dei segni descritti nei neonati con malattia congenita è patognomonico per la toxoplasmosi e tutti possono essere mimati da infezioni congenite dovute ad altri patogeni, inclusi CMV, Treponema pallidum, virus Herpes simplex e virus della rosolia.

Complicanze

In rari casi, la toxoplasmosi causa miocardite, polimiosite, polmonite, epatite o encefalite in individui sani. Le infezioni materne precoci a volte portano alla morte del feto in utero e ad aborto spontaneo.

Prevenzione e controllo

La prevenzione dell'infezione primaria è di fondamentale importanza nelle donne in gravidanza e nei pazienti immunodeficienti sieronegativi (Riquadro 6). Le cisti tissutali nella carne vengono rese non infettive riscaldando la carne a 66 °C (la carne dovrebbe essere cotta molto bene, senza parti rosate visibili al centro), affumicandola o conservandola, o congelandola a -20 °C (temperatura che nella maggior parte dei congelatori domestici non viene raggiunta). Le mani devono essere lavate meticolosamente dopo la manipolazione di carne cruda o verdure; le uova non devono essere consumate crude e va evitato il latte non pastorizzato (in particolare il latte di capra). Deve essere controllata la presenza di mosche e scarafaggi. Bisogna evitare completamente le aree contaminate dalle feci dei gatti. Si dovrebbero indossare guanti monouso durante lo smaltimento della lettiera del gatto (se questo compito non può essere evitato del tutto), durante i lavori in giardino o durante la pulizia della sabbiera di un bambino. Le oocisti vengono uccise se il contenitore della lettiera per gatti viene immerso in acqua quasi bollente per 5 min. Se il contenitore della lettiera viene pulito ogni giorno, le oocisti non avranno la possibilità di sporulare.

Attualmente non esiste un vaccino disponibile per la prevenzione della toxoplasmosi nell'uomo; la profilassi primaria contro la toxoplasmosi nei pazienti con AIDS ad alto rischio di sviluppare TE si è dimostrata efficace. La profilassi primaria è raccomandata per i pazienti sieropositivi il cui conteggio di CD4 è stato inferiore a 100 cellule/mm³ (alcuni esperti usano una soglia inferiore a 200 cellule/mm³), indipendentemente dalla carica virale HIV RNA. Trimetoprim-sulfametossazolo e dapsone più pirimetamina sono stati riportati come regimi efficaci nella prevenzione del primo episodio di TE (Riquadro 7). La pirimetamina è stata utilizzata dopo trapianto per la profilassi primaria nei riceventi di trapianto cardiaco sieronegativi i cui donatori sono sieropositivi (Riquadro 7).

1. I test sierologici confermativi includono il test di Sabin-Feldman per IgG, ELISA per IgM, ELISA per IgA, test di agglutinazione differenziale ed ELISA per IgE.
2. Si raccomanda fortemente la consultazione con un laboratorio di riferimento.
3. La diagnosi sierologica può non essere utile negli individui immunocompromessi.

Adattato da US Food and Drug Administration Public Health Advisory: Limitations of Toxoplasma IgM Commercial Test Kits.

1. Le sindromi non sono mutualmente esclusive. I pazienti possono presentarsi simultaneamente o sequenzialmente con due o più sindromi (ad es. un paziente altrimenti immunocompetente può avere linfoadenite e corioretinite, oppure un neonato può presentarsi con idrocefalo, calcificazioni cerebrali e trombocitopenia).

1. Il trattamento può essere indicato se i sintomi associati sono gravi o persistenti.
2. Il ruolo di altri regimi, inclusi farmaci come atovaquone, claritromicina, azitromicina, trimetoprim/sulfametossazolo o dapsone, non è stato ben definito.
3. La clindamicina (300 mg per os ogni 6 ore per un minimo di 3 settimane) è un'alternativa nei pazienti allergici alle sulfonamidi.

1. La clindamicina è un'alternativa nei pazienti allergici alle sulfonamidi.

1. La clindamicina (300 mg per os ogni 6 ore per un minimo di 3 settimane) è un'alternativa nei pazienti allergici alle sulfonamidi.

Maggiori informazioni:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7752/

https://www.cdc.gov/parasites/toxoplasmosis/gen_info/faqs.html

http://www.sciencedirect.com/science/book/9780123695420