Rebetol (Ribavirina)

La ribavirina è indicata per il trattamento di neonati e bambini piccoli, accuratamente selezionati e ricoverati, con gravi infezioni delle basse vie respiratorie dovute al virus respiratorio sinciziale (RSV). Inoltre, la ribavirina (600-1800 mg/giorno per 10-14 giorni) ha mostrato efficacia nell'epatite acuta e cronica, nell'herpes genitale, nel morbillo e nella febbre di Lassa.

La ribavirina ha attività antivirale inibitoria in vitro contro il virus respiratorio sinciziale, il virus influenzale e il virus dell'herpes simplex.

Il meccanismo d'azione antivirale della ribavirina è legato all'alterazione delle riserve cellulari di nucleotidi e all'inibizione della sintesi dell'RNA messaggero virale. La fosforilazione intracellulare nei derivati mono-, di- e trifosfato è mediata dagli enzimi della cellula ospite. Sia nelle cellule non infette sia in quelle infettate da RSV, il derivato predominante (>80%) è il trifosfato, che ha un t_1/2 di eliminazione intracellulare inferiore a 2 ore.

Il monofosfato di ribavirina inibisce in modo competitivo l'inosin-5'-monofosfato deidrogenasi cellulare e interferisce con la sintesi di guanosina trifosfato (GTP) e, di conseguenza, con la sintesi degli acidi nucleici in generale. Il trifosfato di ribavirina inibisce inoltre in modo competitivo la modificazione 5'-capping dell'mRNA virale dipendente dal GTP e, in particolare, l'attività trascrittasica del virus influenzale. La ribavirina sembra agire su più siti e alcuni di questi, per esempio l'inibizione della sintesi di GTP, possono potenziare altri effetti, come l'inibizione di enzimi dipendenti dal GTP.

La ribavirina, teratogena, gonadotossica, embriotossica e oncogena, ha causato malformazioni del cranio, del palato, dell'occhio, della mascella, dello scheletro e del tratto gastrointestinale; per questo è controindicata nelle donne in gravidanza o che intendono iniziare una gravidanza durante l'esposizione al farmaco.

La ribavirina aerosolizzata è stata generalmente ben tollerata, ma può causare lieve irritazione congiuntivale, rash cutaneo, sibili transitori e, occasionalmente, un peggioramento reversibile della funzione polmonare. Quando viene usata insieme alla ventilazione meccanica, sono necessarie modifiche all'apparecchiatura e un monitoraggio frequente per prevenire l'ostruzione delle valvole e dei tubi del ventilatore da parte della ribavirina.

La ribavirina sistemica causa anemia dose-dipendente dovuta a emolisi extravascolare e soppressione dose-dipendente del midollo osseo. Durante la somministrazione orale a breve termine si osservano aumenti reversibili della bilirubina sierica, del ferro sierico e dell'acido urico. L'infusione endovenosa in bolo può causare brividi. Nei pazienti HIV-positivi, la terapia orale cronica è inoltre associata a linfopenia dose-dipendente e a disturbi gastrointestinali e del sistema nervoso centrale, tra cui cefalea, letargia, insonnia e alterazioni dell'umore.

Ribavirina: organi e sistemi

Ematologico

La ribavirina si accumula negli eritrociti, causando emolisi attraverso un meccanismo non noto, forse legato a danni ossidativi della membrana eritrocitaria. L'anemia emolitica, dipendente dal tempo e dalla dose e talvolta associata a iperbilirubinemia e a un aumento dei reticolociti, è il principale effetto tossico della ribavirina orale o endovenosa ed è reversibile dopo la sospensione. È stata osservata una riduzione della concentrazione di emoglobina al di sotto di 10,0 g/dl nel 9% dei pazienti con epatite C trattati con ribavirina e interferone alfa.

In 140 pazienti con infezione da virus Nipah, non è stata riscontrata alcuna differenza nell'incidenza degli effetti indesiderati tra chi aveva scelto di ricevere il trattamento con ribavirina e chi lo aveva rifiutato. Il dosaggio era basato su raccomandazioni volte a raggiungere concentrazioni approssimativamente comparabili a quelle utilizzate in altri contesti clinici. L'anemia si è verificata nel 37% dei pazienti trattati con ribavirina e nello stesso numero di controlli, suggerendo che la ribavirina fosse tollerata in modo simile nei due gruppi.

Nei pazienti che assumono ribavirina più interferone alfa-2b, la riduzione media dell'emoglobina è di 2-3 g/dl. Su 57 pazienti trattati con ribavirina 800 mg/giorno, 28 sono stati randomizzati a un dosaggio elevato di peginterferone alfa-2b una volta alla settimana (3 microgrammi/kg per 1 settimana, 1,5 microgrammi/kg per 3 settimane e 1,0 microgrammo/kg per 44 settimane) e 27 pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose bassa (0,5 microgrammi/kg) per 48 settimane; tre pazienti hanno avuto bisogno di una riduzione della dose di ribavirina a causa dell'anemia.

In uno studio randomizzato e controllato sull'interferone alfa-2b ad alta dose più ribavirina orale per 6 o 12 mesi in 50 pazienti con epatite C cronica, sono stati registrati gli effetti sequenziali del trattamento su emoglobina, leucociti e piastrine. Si è osservata una diminuzione dell'emoglobina e i valori più bassi sono stati registrati dopo 6 mesi di trattamento in entrambi i gruppi. Tutti i parametri ematologici sono tornati alla normalità al termine del trattamento.

Studi dettagliati sugli effetti della ribavirina sul contenuto di adenosina e adenosina trifosfato negli eritrociti e sullo shunt dell'esoso monofosfato sono stati condotti in vitro. Le concentrazioni di adenosina e adenosina trifosfato erano significativamente ridotte e lo shunt dell'esoso monofosfato aumentato, suggerendo una maggiore suscettibilità degli eritrociti all'ossidazione. In vivo, la ribavirina, da sola o in combinazione con interferone, è stata associata a riduzioni significative delle concentrazioni di emoglobina e a un marcato aumento del conteggio assoluto dei reticolociti. L'attività della pompa Na/K degli eritrociti era significativamente ridotta, mentre il cotrasporto K/Cl e la sua frazione sensibile al ditiotreitolo, così come le concentrazioni di malondialdeide e metaemoglobina, risultavano significativamente aumentati. I pazienti trattati con ribavirina hanno mostrato un aumento della banda 3 aggregata, associata a un legame significativamente maggiore di autoanticorpi e frammenti del complemento C3, suggerendo una rimozione eritrofagocitica da parte del sistema reticoloendoteliale.

Un basso numero di piastrine prima del trattamento, la dose di interferone alfa e il fenotipo dell'aptoglobina sono fattori di rischio per l'anemia da ribavirina, e la riduzione dell'emoglobina è indipendente dalla dose nel range terapeutico. In cinque pazienti con epatite C cronica in emodialisi che hanno ricevuto interferone alfa-2b per via sottocutanea e ribavirina orale per 40 settimane, la dose di ribavirina è stata titolata in base all'emoglobina, con supporto eritropoietico tramite eritropoietina. In tutti e cinque i pazienti è stata osservata una significativa tossicità midollare. Una dose di 200 mg/giorno ha prodotto una AUC allo stato stazionario comparabile a quella ottenuta con 1000-1200 mg/giorno in controlli storici con funzione renale normale. L'anemia più severa potrebbe essere stata dovuta all'insufficienza renale cronica, oltre che agli effetti prolungati della ribavirina.

Il trattamento dell'anemia emolitica indotta da ribavirina con eritropoietina umana ricombinante è stato descritto in 13 pazienti. La concentrazione di emoglobina è aumentata da un minimo di 10,2 g/dl a una mediana di 11,5 g/dl e il trattamento con ribavirina non ha dovuto essere interrotto.

Fegato

Nell'ambito di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo sulla ribavirina in 59 pazienti con infezione da virus dell'epatite C, sono state esaminate biopsie epatiche per valutare la deposizione di ferro. Durante 9 mesi di trattamento con ribavirina si è verificato un aumento del deposito totale di ferro, soprattutto negli epatociti. Questo deposito non ha mostrato effetti apparenti sulla risposta biochimica o istologica alla terapia con ribavirina.

Cutaneo

È stata descritta fotosensibilità dopo somministrazione di ribavirina. Una reazione fotoallergica ben documentata in una donna che assumeva sia ribavirina sia interferone alfa ha fornito prove del fatto che la ribavirina è un potenziale fotosensibilizzante per i raggi UVB, un problema che potrebbe diventare sempre più rilevante nei pazienti con epatite C cronica in terapia combinata per 6-12 mesi con interferone alfa e ribavirina.

La dermatite acantolitica transitoria (malattia di Grover) è stata descritta per la prima volta da Grover nel 1970 come un'eruzione pruriginosa, autolimitante, papulare o papulovescicolare, localizzata soprattutto sul tronco di uomini bianchi di mezza età. L'elemento istopatologico caratteristico è l'acantolisi soprabasale a diversi livelli dell'epidermide. L'origine è incerta; la maggior parte dei casi è correlata a esposizione solare, calore o sudorazione. La malattia di Grover è stata attribuita alla ribavirina.

Un uomo di 55 anni con epatite C cronica ha presentato un'eruzione papulare pruriginosa sul tronco della durata di 2 settimane. Aveva numerose papule eritematose escoriate su collo, tronco, braccia e cosce. Le lesioni sono comparse 2 settimane dopo l'inizio della terapia combinata con ribavirina orale e interferone alfa-2b sottocutaneo. Era stato precedentemente trattato con il solo interferone alfa, alla stessa dose. Dopo la sospensione della ribavirina, le lesioni sono progressivamente scomparse, ma sono ricomparse 1 settimana dopo la reintroduzione.

Ribavirina: effetti collaterali

Il nucleoside triazolico sintetico ribavirina (1-beta-D-ribofuranosil-1,2,4-triazolo-3-carbossamide, tribavirin, virazole) ha un ampio spettro di attività antivirale, che include virus a DNA e RNA. La ribavirina somiglia molto alla guanosina ed è convertita intracellularmente nei derivati mono-, di- e trifosfato, che inibiscono gli enzimi indotti dal virus coinvolti nella sintesi degli acidi nucleici virali tramite diversi meccanismi non ancora del tutto chiariti. Tra i virus a DNA, la ribavirina è attiva contro il virus dell'herpes simplex e il virus dell'epatite B; tra i virus a RNA, è stata osservata una buona attività contro il virus dell'epatite C, gli ortomixovirus, i paramixovirus, gli arenavirus e i bunyavirus. Sebbene sia attiva contro HIV in vitro e in vivo, la ribavirina non è ampiamente utilizzata nel trattamento dell'infezione da HIV. Finora non sono state descritte resistenze al farmaco.

La ribavirina orale è stata usata con successo nel trattamento della febbre di Lassa, della febbre emorragica Congo-Crimea e in terapia combinata con interferone alfa per l'infezione da epatite C. Diverse pubblicazioni hanno suggerito una migliore efficacia della combinazione interferone alfa più ribavirina rispetto alla monoterapia con interferone alfa. Ci sono anche evidenze che un ritrattamento con questa combinazione possa riuscire a controllare o eliminare la viremia quando la monoterapia ha fallito. Sebbene la combinazione possa comportare un aumento degli effetti indesiderati normalmente associati all'interferone alfa, come dispnea, faringite, prurito, nausea, insonnia e anoressia, è chiaro che la ribavirina orale contribuisce alla tossicità complessiva della combinazione causando anemia emolitica, di solito lieve.

La ribavirina è ben assorbita per via orale, ma può essere somministrata in forma di aerosol per il trattamento delle infezioni da virus respiratorio sinciziale (RSV) nei pazienti immunocompromessi, in quelli con anomalie cardiopolmonari o nei neonati sottoposti a ventilazione meccanica.

Gli effetti indesiderati e altri aspetti della sicurezza di interferone e ribavirina nel trattamento dell'infezione da epatite C sono stati oggetto di revisione.

Studi comparativi

Sono stati pubblicati due ampi studi randomizzati, controllati con placebo, che hanno confrontato l'interferone alfa-2b da solo con la combinazione di interferone alfa-2b più ribavirina. Nel trattamento iniziale dell'epatite C cronica, 912 pazienti sono stati assegnati casualmente a ricevere interferone alfa-2b a dose standard da solo o in combinazione con ribavirina (1000 o 1200 mg/giorno per via orale, a seconda del peso corporeo) per 24 o 48 settimane. Come previsto, una riduzione della dose per anemia è stata necessaria nell'8% dei pazienti in terapia combinata e in nessuno di quelli trattati con il solo interferone. Dispnea, faringite, prurito, rash, nausea, insonnia e anoressia sono stati gli effetti indesiderati segnalati più spesso durante la terapia combinata con ribavirina. Nei pazienti la cui epatite cronica era recidivata dopo terapia con il solo interferone alfa-2b, 345 pazienti sono stati randomizzati a ricevere interferone alfa-2b a dose standard da solo o in combinazione con ribavirina (1000 o 1200 mg/giorno per via orale, a seconda del peso corporeo) per 6 mesi. Una riduzione della dose per anemia è stata necessaria in 12/173 pazienti assegnati alla terapia combinata e in nessuno di quelli assegnati al solo interferone. Come nello studio sul trattamento iniziale, dispnea, nausea e rash sono stati significativamente più frequenti nei pazienti trattati con la combinazione di interferone e ribavirina.

La ribavirina 15 mg/kg/giorno più interferone alfa in 12 adolescenti è stata confrontata con il solo interferone in 10 adolescenti. Non c'è stata differenza nel tasso di abbandono, ma la clearance virale è stata raggiunta nel 50% dei pazienti che hanno ricevuto la terapia combinata contro il 30% di quelli che hanno ricevuto la monoterapia. Gli eventi indesiderati sono stati simili nei due gruppi. Alla fine del primo mese, la maggior parte dei bambini trattati con ribavirina ha presentato anemia emolitica lieve, ma quattro hanno avuto emolisi moderata o grave e due hanno dovuto interrompere la terapia con ribavirina. Un'emolisi grave in un paziente con talassemia ha richiesto la sospensione della ribavirina entro 3 mesi.

Ribavirina: organi e sistemi

Effetti di seconda generazione

Teratogenicità

La ribavirina è teratogena ed embriotossica negli animali da laboratorio e non deve essere somministrata alle donne in gravidanza. Nella pratica clinica, sono state espresse preoccupazioni sulla sicurezza delle persone che si trovano nella stessa stanza con pazienti trattati con ribavirina per aerosol, in particolare le donne in età fertile. Tuttavia, non è stata rilevata ribavirina nelle urine, nel plasma o negli eritrociti di 19 infermiere esposte a ribavirina somministrata tramite ventilatore, tenda di ossigeno o cappuccio di ossigeno per 3 giorni.

Interazioni farmacologiche

Didanosina

Disfunzione multiorgano e lattacidemia si sono verificate in due dei 15 pazienti con infezione da HIV ed epatite C che hanno ricevuto interferone alfa, didanosina e ribavirina. La co-somministrazione di didanosina con ribavirina può portare a un aumento della tossicità a causa di concentrazioni intracellulari più elevate di didanosina fosforilata (ddA-TP). Pertanto, le evidenze suggeriscono che la combinazione di didanosina più ribavirina aumenti il rischio di acidosi lattica.

Warfarin

È stata segnalata un'interazione tra warfarin e ribavirina.

In un uomo bianco di 61 anni con epatite C cronica che assumeva interferone più ribavirina, la dose di warfarin è stata aumentata di circa il 40% (da 45 a 63 mg/settimana) per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione. Questo effetto si è ripresentato dopo una nuova somministrazione di ribavirina.

Il meccanismo di questa presunta interazione non è noto. Per esempio, la ribavirina viene eliminata mediante fosforilazione intracellulare e i suoi metaboliti attraverso i reni, mentre il warfarin viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450 nel fegato; il warfarin è altamente legato alle proteine, mentre la ribavirina no. Tuttavia, è possibile un effetto sull'assorbimento del warfarin o sulla sua azione nella sintesi dei fattori della coagulazione.