Dapsone

Dapsone, una sulfona sintetica, è un agente antimicobatterico e antiprotozoario. È anche noto come 4,4'-sulfonyldianiline, un antibiotico utilizzato principalmente per trattare la lebbra (malattia di Hansen) e la dermatite erpetiforme, una condizione cutanea caratterizzata da vescicole e prurito. È una polvere cristallina bianca o bianco crema, con un sapore leggermente amaro. Il farmaco è molto poco solubile in acqua ed è liberamente solubile in alcol.

Meccanismo d'azione

Il dapsone è di solito batteriostatico. Il suo meccanismo d'azione non è stato completamente chiarito. Poiché l'attività antibatterica del farmaco è inibita dall'acido p-aminobenzoico (PABA), il farmaco probabilmente ha un meccanismo d'azione simile a quello delle sulfonamidi, che comporta l'inibizione della sintesi dell'acido folico negli organismi sensibili. Alcuni studi indicano che il dapsone può inibire la via alternativa di attivazione del complemento e interferire con il sistema citotossico mediato da mieloperossidasi, perossido di idrogeno (H2O2) e alogenuri all'interno dei neutrofili. Studi in vitro indicano che questo farmaco stimola la motilità dei neutrofili.

Il farmaco sembra anche inibire la sintesi spontanea e indotta della prostaglandina E2 da parte dei leucociti polimorfonucleati ottenuti da individui sani o da pazienti con lebbra. Il meccanismo d'azione nel trattamento della dermatite erpetiforme è sconosciuto; tuttavia, il farmaco sopprime solo la malattia e i depositi cutanei di immunoglobulina A (IgA) e di complemento non sono influenzati dal farmaco. È stato suggerito che il farmaco possa agire come immunomodulatore quando utilizzato per trattare la dermatite erpetiforme e altre malattie dermatologiche.

Farmacocinetica

Il dapsone è quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale, con concentrazioni sieriche di picco raggiunte entro 2-8 ore. I livelli allo stato stazionario sono in media 2.3 mcg/mL dopo 8 giorni di dosaggio giornaliero di 200 mg. Dopo una singola dose di 100 mg, i livelli sierici variano da 0.4-1.2 mcg/mL dopo 24 ore, con quantità traccia rilevabili fino a 35 giorni dopo l'interruzione.

Il volume di distribuzione è 1.5-2.5 L/kg e il dapsone viene trattenuto nella cute, nei muscoli, nei reni e nel fegato fino a 3 settimane dopo l'interruzione della terapia. Attraversa la placenta ed è distribuito nel latte materno, con concentrazioni riportate di 1.1 mcg/mL nel latte e 1.6 mcg/mL nel siero materno.

Il farmaco ha un'emivita plasmatica variabile di 10-83 ore, con una media di 20-30 ore. È metabolizzato principalmente a monoacetyldapsone (MADDS) nel fegato, che può causare metaemoglobinemia ed emolisi. Circa il 20% del farmaco è escreto immodificato nelle urine, mentre il 70-85% è escreto come metaboliti. Il carbone attivo e l'emodialisi possono migliorare l'eliminazione del farmaco e dei suoi metaboliti.

Dapsone: usi

Il farmaco agisce come agente antibatterico inibendo la sintesi dell'acido diidrofolico nei batteri, in modo simile alle sulfonamidi. È inoltre riconosciuto per le sue proprietà antinfiammatorie, che aiutano a ridurre il danno tissutale durante le risposte infiammatorie. Il dapsone può essere somministrato per via orale o topica ed è spesso prescritto con altri medicinali per una maggiore efficacia.

Lebbra

Il farmaco è utilizzato in regimi multidrug a base di rifampicina per il trattamento della lebbra multibacillare e paucibacillare. Sebbene in passato il medicinale fosse usato da solo per trattare la lebbra, la World Health Organization (WHO) e la maggior parte dei clinici raccomandano attualmente che regimi multidrug a base di rifampicina siano utilizzati per trattare tutte le forme di lebbra.

I regimi multidrug possono ridurre più rapidamente l'infettività del paziente e ritardare o prevenire l'emergere di organismi resistenti. Poiché la rifampicina è battericida contro Mycobacterium leprae (M. leprae), la somministrazione mensile di rifampicina è il componente principale dei regimi multidrug attualmente raccomandati; dapsone e clofazimina sono inclusi nei regimi per prevenire l'emergere di M. leprae resistente alla rifampicina.

Dermatite erpetiforme

Il dapsone è il farmaco di scelta per il trattamento della dermatite erpetiforme. La maggior parte dei clinici raccomanda l'uso della sulfapiridina nel trattamento della dermatite erpetiforme solo quando il dapsone non può essere utilizzato. Nei pazienti responsivi, l'inizio della terapia di solito comporta una rapida diminuzione del prurito e il controllo delle lesioni cutanee della dermatite erpetiforme; tuttavia, questo medicinale non ha effetto sui depositi cutanei di IgA e complemento.

L'interruzione della terapia con dapsone generalmente determina una rapida esacerbazione delle lesioni e prurito severo. L'uso di una dieta senza glutine in associazione con il farmaco migliora i sintomi clinici. Riduce i requisiti di dose di mantenimento in circa il 60% dei pazienti.

Polmonite da Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii)

Il dapsone è utilizzato in associazione con trimetoprim per il trattamento degli episodi iniziali di polmonite da Pneumocystis jiroveci (precedentemente Pneumocystis carinii) (PCP) negli adulti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS); è designato come farmaco orfano dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti (US) per l'uso in questa condizione. Un regime combinato del farmaco (100 mg una volta al giorno) e trimetoprim (20 mg/kg al giorno in 4 dosi suddivise) somministrato per 21 giorni è efficace per il trattamento degli episodi iniziali di PCP nei pazienti con AIDS, raggiungendo un tasso di risposta clinica del 93% in uno studio su episodi iniziali lievi o moderatamente gravi.

La maggior parte dei pazienti mostra un miglioramento clinico entro 6 giorni e l'associazione dei farmaci appare generalmente ben tollerata. La terapia con questo farmaco e trimetoprim sembra essere efficace quanto il co-trimoxazole orale per il trattamento degli episodi iniziali di PCP da lievi a moderatamente gravi. Tuttavia, è meglio tollerata rispetto al co-trimoxazole nei pazienti con AIDS.

Prevenzione della PCP

Il medicinale è utilizzato da solo o in associazione con pirimetamina per la prevenzione della PCP nei soggetti infetti da HIV; il dapsone è designato come farmaco orfano dalla FDA per l'uso in questa condizione. Sebbene il co-trimoxazole sia generalmente il farmaco di scelta sia per la profilassi primaria sia per quella secondaria della PCP nei soggetti infetti da HIV, il Prevention of Opportunistic Infections Working Group del US Public Health Service e l'Infectious Diseases Society of America (USPHS/IDSA) e altri clinici raccomandano questo farmaco oppure dapsone e pirimetamina (con leucovorina) come alternative.

Il medicinale da solo è raccomandato come alternativa al co-trimoxazole per la profilassi della PCP nelle donne in gravidanza.

Il USPHS/IDSA raccomanda attualmente che i bambini nati da madri infette da HIV ricevano la profilassi primaria contro la PCP a partire da 4-6 settimane di età; la profilassi può essere interrotta nei bambini successivamente risultati non infetti da HIV, ma quelli il cui stato HIV rimane sconosciuto dovrebbero continuare la prevenzione primaria della PCP per il primo anno di vita.

Prevenzione delle recidive di PCP

Il USPHS/IDSA raccomanda attualmente che i soggetti infetti da HIV con anamnesi di PCP ricevano una terapia soppressiva a lungo termine o una terapia di mantenimento cronica (prevenzione secondaria) per prevenire le recidive.

Gli stessi regimi raccomandati per la profilassi primaria della PCP sono utilizzati per la prevenzione secondaria. La prevenzione secondaria è generalmente somministrata per tutta la vita, a meno che non si sia verificato un recupero immunitario grazie a una potente terapia antiretrovirale. Le evidenze attuali indicano che la profilassi secondaria contro la PCP può essere interrotta negli adulti e negli adolescenti infetti da HIV che rispondono a una potente terapia antiretrovirale e che presentano un aumento sostenuto (3 mesi o più) dei conteggi dei linfociti T cluster of differentiation 4-positive (CD4+) da meno di 200/mm3 a più di 200/mm3.

Il USPHS/IDSA afferma che i bambini con anamnesi di PCP dovrebbero ricevere una terapia soppressiva per tutta la vita per prevenire le recidive. La sicurezza dell'interruzione della profilassi secondaria della PCP nei bambini infetti da HIV non è stata ampiamente studiata.

Prevenzione della toxoplasmosi

Sebbene il dapsone non sia utilizzato per il trattamento della toxoplasmosi, un regime a 2 farmaci di questo medicinale e pirimetamina è raccomandato come alternativa al co-trimoxazole per la prevenzione primaria o secondaria dell'encefalite da Toxoplasma gondii (T. gondii) e il medicinale da solo è raccomandato come alternativa al co-trimoxazole per la profilassi secondaria della toxoplasmosi.

Il USPHS/IDSA raccomanda attualmente la profilassi primaria contro l'encefalite da T. gondii per tutti gli adulti e gli adolescenti infetti da HIV che sono sieropositivi per gli anticorpi immunoglobulina G (IgG) anti-Toxoplasma e hanno conteggi dei linfociti T CD4+ inferiori a 100/mm3. Anche i lattanti e i bambini infetti da HIV con grave immunosoppressione che sono sieropositivi per gli anticorpi IgG anti-Toxoplasma dovrebbero ricevere la profilassi primaria contro l'encefalite da T. gondii. Il USPHS/IDSA raccomanda il co-trimoxazole come farmaco di scelta per la profilassi primaria contro la toxoplasmosi negli adulti, adolescenti e bambini infetti da HIV.

Un regime di dapsone e pirimetamina (con leucovorina) è l'alternativa raccomandata per la profilassi primaria contro la toxoplasmosi nei pazienti che non tollerano il co-trimoxazole.

Toxoplasmosi

Le evidenze attuali indicano che la profilassi primaria della toxoplasmosi può essere interrotta con un rischio minimo di sviluppare encefalite toxoplasmica negli adulti e negli adolescenti che rispondono a una potente terapia antiretrovirale e che presentano un aumento sostenuto (3 mesi o più) dei conteggi dei linfociti T CD4+ da meno di 200/mm3 a più di 200/mm3.

Il USPHS/IDSA afferma che l'interruzione della profilassi primaria della toxoplasmosi è raccomandata negli adulti e negli adolescenti infetti da HIV che presentano un aumento sostenuto (3 mesi o più) dei conteggi dei linfociti T CD4+ a più di 200/mm3, perché la profilassi sembra aggiungere pochi benefici in termini di prevenzione della toxoplasmosi. L'interruzione riduce il carico terapeutico, il potenziale di tossicità, le interazioni farmacologiche, la selezione di patogeni resistenti ai farmaci e i costi. Se la profilassi primaria della toxoplasmosi viene interrotta negli adulti e negli adolescenti che soddisfano i criteri raccomandati, il USPHS/IDSA afferma che dovrebbe essere ripresa se il conteggio dei linfociti T CD4+ diminuisce a meno di 100-200/mm3.

La sicurezza dell'interruzione della profilassi primaria nei bambini infetti da HIV che ricevono una potente terapia antiretrovirale non è stata ampiamente studiata.

Questo medicinale non è raccomandato per la profilassi secondaria della toxoplasmosi.

Altri usi

Il dapsone ha trattato efficacemente eruzioni bollose o lesioni mucocutanee in pazienti con lupus eritematoso sistemico e lupus discoide resistenti alla terapia antimalarica convenzionale o alla terapia corticosteroidea.

Il medicinale è stato anche utilizzato con successo nel trattamento di altre malattie caratterizzate da eruzioni bollose, come pemfigoide bolloso, pemfigo volgare e malattia di Hailey-Hailey.

Il farmaco è stato utilizzato in un numero limitato di pazienti nel trattamento di diverse dermatosi infiammatorie (per esempio (e.g.), pyoderma gangrenosum, erythema elevatum diutinum, malattia di Weber-Christian, sindrome di Sweet, polyarteritis nodosa, granuloma faciale) e dermatosi pustolose (e.g., herpes gestationis, impetigo herpetiformis, psoriasi pustolosa, follicular mucinosa). Il dapsone è stato usato con un certo successo nel trattamento dell'artrite reumatoide, della policondrite recidivante e della vasculite allergica.

Somministrazione e posologia

Il farmaco è somministrato per via orale. Per la somministrazione ai bambini, compresse di dapsone disponibili in commercio sono state frantumate e sciolte in sciroppo di fragola; tuttavia, studi che valutano la biodisponibilità del farmaco dopo la somministrazione di questa preparazione non sono stati pubblicati fino ad oggi.

Il medicinale può essere interrotto in caso di gravi effetti avversi; in alcuni casi, la clofazimina può essere sostituita.

Effetti indesiderati

Questo medicinale è associato a una gamma di effetti indesiderati, alcuni dei quali possono essere gravi. Gli effetti indesiderati comuni includono disturbi gastrointestinali come nausea e dolore addominale, oltre a problemi ematologici come anemia emolitica e agranulocitosi, in particolare in individui con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G-6-PD). Inoltre, sono stati riportati effetti neurologici come neuropatia periferica e cambiamenti dell'umore, rendendo necessario un attento monitoraggio durante il trattamento.

Effetti ematologici

Gli effetti avversi più frequenti del dapsone sono l'anemia emolitica e la metaemoglobinemia correlate alla dose. L'emolisi si verifica nella maggior parte dei pazienti che ricevono 200 mg o più di questo medicinale al giorno; tuttavia, l'anemia sintomatica si verifica solo occasionalmente. Il produttore afferma che il livello di emoglobina generalmente diminuisce di 1-2 g/dL, la conta dei reticolociti aumenta di 2-12%, la durata di vita degli eritrociti si riduce e la metaemoglobinemia si verifica nella maggior parte dei pazienti che ricevono questo farmaco. Anche la formazione di corpi di Heinz si verifica frequentemente. A meno che non sia grave, l'emolisi o la metaemoglobinemia non richiedono generalmente l'interruzione della terapia.

In generale, il dapsone è ben tollerato nei pazienti con AIDS. Tuttavia, è stata riportata metaemoglobinemia asintomatica in due terzi di tali pazienti che ricevono 100 mg del farmaco al giorno in concomitanza con trimetoprim 20 mg/kg al giorno.

La somministrazione profilattica di acido ascorbico, folati e ferro potrebbe prevenire alcuni degli effetti indesiderati ematologici del medicinale. La leucopenia è stata riportata occasionalmente durante la terapia e agranulocitosi potenzialmente fatale e anemia aplastica sono state riportate raramente.

Stati reazionali della lebbra

Una terapia efficace per la lebbra con questo medicinale o altri agenti spesso porta a cambiamenti clinici significativi noti come stati reazionali della lebbra, classificati in due tipi: reazioni di reversibilità (tipo 1) e reazioni di eritema nodoso lebbroso (ENL) (tipo 2). Le reazioni di reversibilità colpiscono principalmente pazienti con lebbra borderline o tubercoloide e derivano da una risposta di ipersensibilità potenziata, causando gonfiore, eritema, febbre e potenziale danno nervoso. L'ENL, che si verifica soprattutto nei pazienti con lebbra multibacillare, è meno comune con gli attuali regimi multidrug che includono clofazimina rispetto alla monoterapia con dapsone.

Il trattamento dipende dalla gravità; i casi gravi possono richiedere ospedalizzazione. I regimi antilebbra standard in genere continuano, con corticosteroidi utilizzati per lesione nervosa o ulcerazione. L'ENL è trattato con analgesici, corticosteroidi, talidomide e clofazimina. La diagnosi e la gestione precoci sono cruciali per ridurre la morbilità associata a queste reazioni e il trattamento dovrebbe coinvolgere un esperto nella cura della lebbra.

Reazioni dermatologiche

Gli effetti cutanei avversi, che di solito derivano da sensibilizzazione al dapsone, si verificano raramente durante la terapia con il farmaco. Le reazioni cutanee includono dermatite esfoliativa, eritema tossico, eritema multiforme, necrolisi epidermica, eruzioni morbilliformi e scarlattiniformi, orticaria ed eritema nodoso. Se si verifica una reazione dermatologica nuova o tossica durante la terapia, il farmaco deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia appropriata. È stato riportato che l'eruzione cutanea si verifica in circa il 30-40% dei pazienti con AIDS che ricevono questo farmaco in concomitanza con trimetoprim, ma meno frequentemente in quelli che ricevono il medicinale da solo; nonostante tale eruzione, una parte sostanziale dei pazienti che non tollerano il co-trimoxazole può tollerare il medicinale.

Effetti sul sistema nervoso

Neuropatia periferica con perdita motoria è stata riportata raramente in pazienti che ricevono dosi elevate di dapsone (200-500 mg al giorno). Se si verifica debolezza muscolare durante la terapia, il farmaco deve essere interrotto; può verificarsi un recupero completo se il farmaco viene sospeso, ma potrebbe richiedere molti mesi o diversi anni. Il meccanismo di recupero è riportato essere la rigenerazione assonale e alcuni pazienti recuperati hanno tollerato un nuovo trattamento con il farmaco utilizzando una dose più bassa.

Sebbene la neuropatia periferica non sia stata riportata fino ad oggi nei pazienti con lebbra che ricevono questo medicinale, presumibilmente perché si utilizza una dose più bassa, questo effetto avverso può essere difficile da distinguere da uno stato reazionale della lebbra. Insonnia, cefalea, nervosismo, vertigini e psicosi sono stati riportati anche con questo medicinale.

Effetti gastrointestinali (GI)

Effetti avversi GI, inclusi anoressia, dolore addominale, nausea e vomito, si sono verificati in pazienti che ricevono dapsone.

Effetti epatici

Epatite tossica e ittero colestatico sono stati riportati con questo farmaco. L'ittero colestatico può essere una reazione di ipersensibilità e generalmente sembra essere reversibile dopo l'interruzione del farmaco. Effetti avversi epatici si sono verificati poco dopo l'inizio della terapia. Possono manifestarsi con aumento delle concentrazioni sieriche di fosfatasi alcalina, aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)), bilirubina e lattato deidrogenasi (LDH). Le anomalie dei test di funzionalità epatica si verificano più frequentemente durante la terapia combinata con dapsone e trimetoprim rispetto alla terapia con il solo farmaco. Iperbilirubinemia si è verificata anche durante la terapia e può verificarsi più spesso nei pazienti con deficit di G-6-PD.

Effetti renali ed elettrolitici

Albuminuria, sindrome nefrosica e necrosi papillare renale si sono verificati raramente durante la terapia. Iperkaliemia lieve, generalmente asintomatica, è stata riportata frequentemente in pazienti che ricevono terapia combinata con dapsone e trimetoprim. Tuttavia, le concentrazioni sieriche di potassio sono generalmente tornate alla norma durante la prosecuzione della terapia.

Altri effetti avversi

Visione offuscata, tinnito, febbre, fototossicità, macchie iperpigmentate, ipoalbuminemia senza proteinuria, lupus eritematoso indotto da farmaco e una sindrome simil-mononucleosica sono stati riportati con questo farmaco. Tachicardia si è verificata anche, in particolare con dosi eccessive del farmaco.

Precauzioni e controindicazioni

Il farmaco è controindicato nei pazienti che sono ipersensibili al farmaco o ai suoi derivati, come sulfoxone sodium. Non deve essere somministrato a pazienti con anemia grave; l'anemia deve essere trattata prima dell'inizio della terapia.

Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con deficit di G-6-PD, deficit di metaemoglobina reduttasi o emoglobina M.

Il medicinale deve anche essere usato in pazienti esposti ad altri farmaci o agenti in grado di indurre emolisi e in pazienti con condizioni associate a emolisi (e.g., alcune infezioni e chetosi diabetica).

Alcuni clinici raccomandano lo screening per il deficit di G-6-PD prima di iniziare la terapia nei pazienti infetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e che le concentrazioni di emoglobina e metaemoglobina e l'ematocrito vengano monitorati periodicamente in tali pazienti, in particolare in quelli che ricevono il farmaco in concomitanza con trimetoprim. Gli emocromi completi (CBCs) devono essere eseguiti frequentemente durante la terapia con dapsone.

Alcuni clinici raccomandano che i CBCs vengano eseguiti settimanalmente durante il primo mese di terapia, mensilmente per i successivi 6 mesi e ogni 6 mesi successivamente. Se è evidente una riduzione sostanziale di leucociti, piastrine o emopoiesi, il dapsone deve essere interrotto e il paziente deve essere monitorato attentamente. Poiché sono stati riportati epatite tossica e ittero colestatico, la funzionalità epatica deve essere monitorata, quando fattibile, prima e durante la terapia con il farmaco. Se è evidente qualsiasi anomalia della funzionalità epatica, il farmaco deve essere interrotto fino a quando non viene stabilita la fonte dell'anomalia.

I pazienti devono essere istruiti a riferire al proprio clinico la presenza di mal di gola, febbre, pallore, porpora o ittero durante la terapia.

Mutagenicità e cancerogenicità

Il dapsone non è risultato mutageno nei test microbici utilizzando Salmonella typhimurium, con o senza attivazione microsomiale. È risultato cancerogeno in studi su animali. Il farmaco ha causato tumori mesenchimali nella milza e nel peritoneo di ratti maschi e topi femmine e carcinoma tiroideo in ratti femmine.

Gravidanza, fertilità e allattamento

Non sono stati condotti studi di riproduzione animale con questo medicinale. Sebbene sia stato utilizzato in donne in gravidanza senza evidenza di anomalie fetali, il farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo quando chiaramente necessario. Nei pazienti con lebbra, alcuni clinici considerano che i benefici del mantenimento della terapia durante la gravidanza superino i potenziali rischi per il feto. È stata riportata infertilità nei maschi che ricevono il medicinale; in 2 pazienti, la fertilità è stata ripristinata dopo l'interruzione del farmaco.

Poiché il farmaco è distribuito nel latte e a causa del potenziale tumorigeno dimostrato negli studi sugli animali, non deve essere usato nelle donne che allattano. Deve essere presa una decisione se interrompere l'allattamento o il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la donna.

Interazioni farmacologiche

Il dapsone può interagire con vari medicinali, con conseguente aumento del rischio di effetti avversi.

Sovradosaggio

Il sovradosaggio generalmente determina nausea, vomito e ipereccitabilità entro pochi minuti fino a 24 ore dopo. Possono verificarsi depressione indotta da metaemoglobina, convulsioni e cianosi grave e richiedono trattamento tempestivo. L'emolisi può verificarsi 7-14 giorni dopo un'ingestione acuta.

Nei pazienti che non hanno deficit di G-6-PD, la metaemoglobinemia indotta da dapsone deve essere trattata con blu di metilene (1-2 mg/kg somministrati mediante iniezione endovenosa (IV) lenta). L'effetto è generalmente completo entro 30 minuti, ma il blu di metilene potrebbe dover essere risomministrato se la metaemoglobina si riaccumula.

In alternativa, in situazioni non di emergenza, il blu di metilene può essere somministrato per via orale a 3-5 mg/kg ogni 4-6 ore. Il blu di metilene non deve essere somministrato a pazienti con deficit di G-6-PD poiché la riduzione del blu di metilene dipende dal G-6-PD. Il carbone attivo somministrato per via orale (20 g 4 volte al giorno) ha dimostrato di migliorare sostanzialmente l'eliminazione del farmaco e del suo derivato monoacetilato in diversi casi di sovradosaggio acuto. Alcuni clinici lo raccomandano come trattamento di scelta nella gestione dell'intossicazione acuta. Anche l'emodialisi migliora l'eliminazione del medicinale e del suo derivato monoacetilato.

Conservazione

Le compresse di dapsone devono essere conservate in contenitori ben chiusi e resistenti alla luce a meno di 40°C, preferibilmente tra 15-30°C.