Diflucan (Fluconazolo)

Il fluconazolo è un antifungino ampiamente utilizzato per trattare le infezioni da lieviti e altri funghi, perché ne blocca la crescita nell'organismo. È disponibile in diversi dosaggi ed è spesso prescritto quando serve una terapia orale efficace e pratica. In Italia è comunemente usato nella pratica clinica quando il medico ritiene indicata una terapia antifungina per via orale.

Indicazioni

Il fluconazolo è usato nel trattamento della candidosi orofaringea, esofagea o vulvovaginale e di altre gravi infezioni sistemiche da Candida, come infezioni delle vie urinarie, peritonite, candidemia, candidosi disseminata, meningite e polmonite. Viene usato anche nel trattamento della meningite causata da Cryptococcus neoformans e della blastomicosi, coccidioidomicosi e istoplasmosi.

Il fluconazolo è stato utilizzato anche per infezioni meno gravi, come micosi superficiali, dermatofitosi e onicomicosi. Inoltre, viene impiegato per prevenire gravi infezioni fungine, come coccidioidomicosi, criptococcosi e candidosi mucocutanea, nei pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e in altri soggetti immunocompromessi, ad esempio pazienti oncologici o riceventi di trapianto di midollo osseo.

Prima di iniziare la terapia con fluconazolo, è opportuno prelevare campioni adeguati per colture fungine e altri esami di laboratorio pertinenti, ad esempio sierologia e istopatologia, per isolare e identificare l'organismo o gli organismi responsabili. La terapia con fluconazolo può essere iniziata in attesa dei risultati di questi test in vitro; tuttavia, una volta disponibili, il trattamento deve essere adeguato di conseguenza. Se vengono eseguiti test di suscettibilità in vitro al fluconazolo, i risultati devono essere interpretati con cautela, poiché i test attualmente disponibili potrebbero non riflettere con precisione l'attività del fluconazolo in vivo.

Infezioni candidosiche

Candidosi orofaringea ed esofagea

Il fluconazolo per via orale o EV è usato nel trattamento della candidosi orofaringea negli adulti immunocompromessi con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), complesso correlato all'AIDS avanzato (ARC), neoplasie o altre gravi patologie sottostanti. Per via orale o EV è usato anche nel trattamento della candidosi esofagea negli adulti con AIDS, neoplasie o altre gravi patologie sottostanti, inclusa la sclerosi sistemica progressiva.

Il fluconazolo sembra essere almeno altrettanto efficace di altri antifungini usati nel trattamento iniziale delle infezioni candidosiche orofaringee e/o esofagee e, in alcuni casi, può risultare più efficace. È considerato un farmaco di scelta per queste infezioni.

Il fluconazolo ha portato alla risoluzione clinica dei segni e dei sintomi dell'infezione nel 79-100% dei pazienti con candidosi orofaringea; tuttavia, la guarigione microbiologica è stata generalmente ottenuta nel 44-87% dei pazienti e la frequenza di recidiva può essere elevata, soprattutto nei pazienti neutropenici. Negli adulti con candidosi esofagea documentata endoscopicamente, il fluconazolo ha ottenuto la risoluzione clinica dei segni e dei sintomi dell'infezione in circa il 61-93% dei pazienti. In uno studio su adulti con candidosi esofagea e sclerosi sistemica progressiva, la terapia con fluconazolo ha prodotto guarigioni micologiche in circa il 93% dei pazienti entro 2-4 settimane; tuttavia, il tasso di recidiva è stato quasi del 100% entro 3 mesi dalla sospensione della terapia con fluconazolo.

I pazienti HIV-positivi con episodi gravi o ricorrenti di candidosi orofaringea o esofagea possono beneficiare di una terapia soppressiva o di mantenimento a lungo termine (profilassi secondaria) per prevenire le recidive.

Alcuni clinici considerano il trattamento topico con clotrimazolo orale o nistatina orale la terapia di scelta per la candidosi orofaringea non complicata nei soggetti HIV-positivi e raccomandano di riservare gli antifungini sistemici, ad esempio fluconazolo orale, itraconazolo orale o ketoconazolo orale, ai casi refrattari alla terapia topica e alla candidosi orofaringea grave con interessamento esofageo. Tuttavia, altri clinici preferiscono usare fin dall'inizio un antifungino azolico per via orale.

Il fluconazolo orale o la soluzione orale di itraconazolo sono almeno altrettanto efficaci quanto la terapia topica. In uno studio su adulti HIV-positivi con candidosi orofaringea, il tasso di risposta e il tasso di eradicazione micologica dopo 14 giorni di terapia sono stati rispettivamente del 100 e 75% nei soggetti che hanno ricevuto fluconazolo orale (100 mg una volta al giorno) e del 65 e 20% nei soggetti trattati con clotrimazolo topico (pastiglia orale da 10 mg 5 volte al giorno). In un altro studio, 14 giorni di terapia con fluconazolo orale (100 mg una volta al giorno come sospensione orale) sono stati più efficaci di 14 giorni con nistatina topica (500.000 unità come sospensione orale 4 volte al giorno). Il tasso di guarigione micologica nel gruppo fluconazolo è stato del 60% e nel gruppo nistatina del 6%, mentre il tasso di recidiva al giorno 42 è stato rispettivamente del 27 e dell'11%. Per valutare meglio l'efficacia comparativa del fluconazolo rispetto ad altri antifungini sono necessari ulteriori dati di follow-up a lungo termine.

Per il trattamento della candidosi esofagea è necessaria una terapia anti-infettiva sistemica. Alcuni clinici indicano che un ciclo di 14-21 giorni di fluconazolo orale (100 mg una volta al giorno) o di soluzione orale di itraconazolo (200 mg una volta al giorno) è altamente efficace, mentre il ketoconazolo orale è meno efficace. Questi clinici suggeriscono di utilizzare la soluzione orale di itraconazolo nei pazienti che non rispondono al fluconazolo orale. L'amfotericina B EV può essere usata nei pazienti con malattia refrattaria. In uno studio randomizzato multicentrico in doppio cieco che ha confrontato il fluconazolo orale (dose iniziale di 100 mg/giorno, aumentata a 200 mg/giorno in assenza di miglioramento sintomatico entro 1-2 settimane) fino a 8 settimane con il ketoconazolo orale (dose iniziale di 200 mg/giorno, aumentata a 400 mg/giorno in assenza di miglioramento sintomatico entro 1-2 settimane) in pazienti con AIDS e candidosi esofagea confermata endoscopicamente, la guarigione endoscopica e la risoluzione dei sintomi esofagei si sono verificate rispettivamente nel 91 e nell'85% dei pazienti trattati con fluconazolo, mentre nei pazienti trattati con ketoconazolo si sono verificate nel 52 e nel 65% dei casi. I risultati di un altro studio in pazienti immunocompromessi con candidosi esofagea indicano che i pazienti trattati con fluconazolo possono aver bisogno di una durata iniziale della terapia più breve rispetto a quelli trattati con ketoconazolo.

Candidosi vulvovaginale

Il fluconazolo orale è utilizzato per il trattamento della candidosi vulvovaginale non complicata e della candidosi vulvovaginale complicata nelle donne non gravide. Prima di iniziare una terapia antifungina in una donna con segni e sintomi di candidosi vulvovaginale non complicata, la diagnosi deve essere confermata dimostrando la presenza di lieviti o pseudomicelio mediante esame microscopico diretto del secreto vaginale (preparato a fresco con idrossido di potassio [KOH] al 10% o colorazione di Gram) oppure mediante coltura; l'identificazione di Candida con coltura in assenza di sintomi non è un'indicazione al trattamento antifungino, poiché circa il 10-20% delle donne ospita Candida o altri lieviti nella vagina. Nelle donne con candidosi vulvovaginale ricorrente, devono essere eseguite colture vaginali per confermare la diagnosi e identificare specie insolite di Candida, ad esempio C. glabrata.

Candidosi vulvovaginale non complicata

Il fluconazolo orale tratta efficacemente la candidosi vulvovaginale non complicata quando viene somministrato come dose singola. Una singola dose orale di 150 mg di fluconazolo produce una guarigione clinica, cioè assenza di bruciore vulvovaginale, prurito, edema, eritema, escoriazioni, dispareunia e/o ulcerazione e una marcata riduzione del secreto vaginale, tra 5 e 16 giorni dopo l'assunzione in circa il 90-100% delle donne non gravide con candidosi vulvovaginale non complicata, e una guarigione micologica in circa il 77-100% dei casi. A 27-62 giorni dalla dose singola, i tassi di guarigione clinica e micologica sono rispettivamente del 61-90%, mentre il tasso di recidiva, reinfezione o ricolonizzazione è di circa il 23%. I risultati di diversi studi nei pazienti con candidosi vulvovaginale non complicata suggeriscono che una singola dose orale di fluconazolo da 150 mg è efficace quanto regimi a dosi multiple con clotrimazolo, econazolo, miconazolo o terconazolo per via intravaginale. Inoltre, il regime in dose singola di fluconazolo orale è efficace quanto itraconazolo orale o ketoconazolo orale nel trattamento della candidosi vulvovaginale non complicata.

In studi controllati su pazienti con candidosi vulvovaginale, i tassi di guarigione clinica e micologica a 14 e 30-35 giorni sono stati simili nei pazienti che hanno ricevuto fluconazolo orale (somministrato come dose singola da 150 mg) rispetto a quelli trattati con clotrimazolo intravaginale (compresse vaginali da 100 mg una volta al giorno per 7 giorni) o miconazolo (crema vaginale da 100 mg una volta al giorno per 7 giorni). A 14 giorni, il tasso di guarigione clinica è stato circa del 95-96% con fluconazolo e del 95-97% con clotrimazolo intravaginale o miconazolo, mentre il tasso di guarigione micologica è stato del 77-80% con fluconazolo e del 72-82% con clotrimazolo intravaginale o miconazolo. A 30-35 giorni, il tasso di guarigione clinica è stato circa del 69-75% con fluconazolo e del 72-80% con clotrimazolo intravaginale o miconazolo, mentre il tasso di guarigione micologica è stato rispettivamente del 61-63% e del 57-63% con clotrimazolo intravaginale o miconazolo.

In Italia, la candidosi vulvovaginale non complicata, definita come infezione lieve o moderata, sporadica o poco frequente, molto probabilmente causata da C. albicans o che si verifica in donne immunocompetenti, viene generalmente trattata con un antifungino azolico intravaginale, ad esempio butoconazolo, clotrimazolo, miconazolo, terconazolo o tioconazolo, somministrato in dose singola o in un breve ciclo appropriato, oppure con fluconazolo orale in dose singola. Questi regimi sono generalmente associati a tassi di guarigione clinica e micologica dell'80-90% nelle donne sane non gravide con infezioni non complicate. Alcuni clinici ritengono che una singola dose orale di fluconazolo possa offrire vantaggi rispetto alla terapia intravaginale convenzionale perché favorisce l'aderenza al trattamento e può ridurre o eliminare le infezioni rettali concomitanti che possono rappresentare una fonte di reinfezione. Nel valutare i potenziali rischi e benefici della terapia orale rispetto a quella intravaginale, si dovrebbe considerare anche il potenziale di tossicità, ad esempio epatotossicità, e le possibili interazioni farmacologiche associate alla terapia orale. L'incidenza degli effetti collaterali è più elevata nei pazienti che ricevono una singola dose orale di fluconazolo rispetto a quelli trattati con terapia intravaginale, e questo aspetto va tenuto presente.

Candidosi vulvovaginale complicata e ricorrente

Il fluconazolo orale tratta le candidosi vulvovaginali complicate, comprese quelle ricorrenti e gravi. La candidosi vulvovaginale complicata è definita come un'infezione ricorrente o grave, causata da specie di Candida diverse da C. albicans oppure che si verifica in donne gravide o in donne con patologie sottostanti come diabete non controllato, debilitazione o immunosoppressione.

I regimi ottimali per il trattamento della candidosi vulvovaginale ricorrente, solitamente definita come 4 o più episodi di candidosi vulvovaginale sintomatica all'anno, non sono stati stabiliti. Sebbene ogni episodio causato da C. albicans possa rispondere a una dose singola di fluconazolo orale o a una terapia antifungina intravaginale di breve durata, per ottenere la remissione micologica può essere necessaria una fase iniziale più lunga, seguita da una terapia di mantenimento cronica per prevenire le recidive. Nella pratica clinica, un regime iniziale intensivo consistente in 7-14 giorni di un antifungino azolico intravaginale oppure in un regime a 2 dosi di fluconazolo orale (150 mg ripetuti dopo 3 giorni) può essere seguito da una terapia antifungina di mantenimento per 6 mesi. Le opzioni di mantenimento includono clotrimazolo intravaginale (500 mg una volta alla settimana), ketoconazolo orale (100 mg una volta al giorno), fluconazolo orale (100-150 mg una volta alla settimana) o itraconazolo orale (400 mg una volta al mese o 100 mg una volta al giorno). Questi regimi di mantenimento possono ridurre efficacemente le infezioni ricorrenti; tuttavia, il 30-40% delle donne presenta una recidiva una volta interrotta la terapia di mantenimento.

Il tasso di risposta ai regimi antifungini di breve durata è più basso nei pazienti con candidosi vulvovaginale grave, cioè con eritema vulvare esteso, edema, escoriazioni e fissurazioni. Per queste infezioni si raccomanda un regime a 2 dosi di fluconazolo orale (150 mg ripetuti dopo 3 giorni) oppure 7-14 giorni di un antifungino azolico intravaginale. Questi regimi più prolungati possono essere necessari anche per il trattamento della candidosi vulvovaginale in donne con condizioni mediche debilitanti di base, ad esempio pazienti con diabete non controllato o in terapia con corticosteroidi. La candidosi vulvovaginale può verificarsi più spesso ed essere più grave nelle donne con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) rispetto alle donne senza HIV. Queste infezioni sono state riconosciute come una manifestazione precoce della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nelle donne. Sebbene non sia stata stabilita una terapia ottimale per la candidosi vulvovaginale ricorrente nelle donne HIV-positive, al momento non ci sono evidenze che queste donne abbiano un tasso di risposta inferiore ai regimi antifungini intravaginali o orali normalmente raccomandati per il trattamento della candidosi vulvovaginale. Pertanto, il trattamento della candidosi vulvovaginale nelle donne con infezione da HIV è generalmente lo stesso di quello usato nelle donne senza infezione da HIV.

La candidosi vulvovaginale ricorrente può raramente essere causata da ceppi resistenti di C. albicans o, più spesso, da altre specie di Candida con ridotta suscettibilità agli antifungini azolici, ad esempio C. glabrata. È stato ipotizzato che il trattamento ripetuto della candidosi vulvovaginale ricorrente con antifungini azolici intravaginali, così come l'uso esteso o improprio di questi farmaci per l'automedicazione, possano favorire la selezione di ceppi di Candida resistenti agli azoli. La terapia ottimale per la candidosi vulvovaginale causata da Candida con ridotta suscettibilità agli azoli non è stata determinata. Per la candidosi vulvovaginale causata da specie di Candida diverse da C. albicans, in genere si raccomandano 7-14 giorni di terapia con un antifungino diverso dal fluconazolo; in caso di recidiva, può essere preso in considerazione l'acido borico intravaginale (capsula da 600 mg una volta al giorno per 2 settimane). È consigliata la valutazione da parte di uno specialista.

Candidemia e altre infezioni candidosiche

Il fluconazolo ha trattato efficacemente gravi infezioni candidosiche delle vie urinarie, la peritonite e la polmonite. Il farmaco si è dimostrato efficace anche nel trattamento della candidosi mucocutanea cronica, della candidemia, della candidosi disseminata cronica (candidosi epatosplenica), dell'endocardite candidosica, della meningite candidosica, dell'osteomielite candidosica e di altre gravi infezioni sistemiche da Candida. È risultato efficace anche nel trattamento di alcune infezioni candidosiche che non rispondevano alla terapia con amfotericina B. Il fluconazolo è stato efficace nel trattamento di infezioni candidosiche potenzialmente letali in pazienti trapiantati d'organo in terapia immunosoppressiva. In alcuni riceventi di trapianto renale, la terapia con fluconazolo ha eliminato l'infezione fungina senza dover interrompere o ridurre il dosaggio della terapia immunosoppressiva.

Sia l'amfotericina B EV sia il fluconazolo EV o orale sono considerati farmaci di scelta per la candidiasi invasiva sistemica; tuttavia, individuare il regime antifungino ottimale per queste infezioni resta difficile e ciascun farmaco presenta alcuni svantaggi. Sebbene il fluconazolo possa essere meglio tollerato e più facile da somministrare rispetto all'amfotericina B EV, ceppi resistenti di C. albicans vengono isolati con crescente frequenza nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia con fluconazolo, soprattutto nei pazienti HIV-positivi. Alcune infezioni candidosiche, ad esempio la candidemia, sono sempre più spesso causate da ceppi di Candida intrinsecamente resistenti al fluconazolo, come C. krusei, o probabilmente resistenti al fluconazolo, come C. glabrata. La scelta dell'antifungino per il trattamento iniziale delle infezioni candidosiche invasive deve tenere conto dei dati epidemiologici locali e/o istituzionali sulla prevalenza dei ceppi di Candida e dei loro pattern di resistenza, dello stato di colonizzazione del paziente, della gravità e della durata della neutropenia o dell'immunosoppressione e dell'eventuale uso precedente di fluconazolo. La maggior parte dei clinici consiglia l'amfotericina B EV se l'organismo infettante è noto o probabilmente è C. krusei; tuttavia, il fluconazolo è preferito se l'infezione è causata da C. lusitaniae.

Poiché la candidemia è associata a una significativa morbilità e al rischio di sequele a lungo termine, la terapia antifungina è generalmente raccomandata per tutti i pazienti con candidemia, indipendentemente dalla presenza o meno di neutropenia, oltre alla rimozione e/o sostituzione di eventuali cateteri intravascolari. È stato suggerito che il fluconazolo possa essere preferito all'amfotericina B per via endovenosa nel trattamento della candidemia nei pazienti non neutropenici, sia stabili sia instabili, salvo nei casi in cui vi siano evidenze che l'infezione sia causata da ceppi resistenti al fluconazolo o in cui il paziente abbia ricevuto in precedenza fluconazolo. L'amfotericina B per via endovenosa è generalmente preferita nel trattamento della candidemia grave nei pazienti con infezioni dovute a ceppi potenzialmente resistenti al fluconazolo, ad esempio C. krusei o C. glabrata, nei pazienti che hanno ricevuto recentemente fluconazolo e nei pazienti immunocompromessi, come quelli con infezione da HIV. In uno studio controllato condotto su pazienti immunocompetenti con candidemia e conta dei neutrofili nella norma, la risposta alla terapia convenzionale con amfotericina B per via endovenosa o con fluconazolo (400 mg/giorno somministrati per via endovenosa per 7 giorni, quindi per os per altri 11 giorni) è risultata simile. Entrambi i regimi sono apparsi ugualmente efficaci. Il tasso complessivo di risposta a un regime convenzionale di amfotericina B per via endovenosa o a fluconazolo è risultato simile anche in uno studio prospettico randomizzato che includeva pazienti neutropenici e non neutropenici con candidiasi invasiva documentata o presunta. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per valutare più approfonditamente l'efficacia relativa dell'amfotericina B e del fluconazolo nei pazienti immunocompromessi o con infezioni gravi.

Il fluconazolo orale o l'amfotericina B EV sono raccomandati quando è indicato il trattamento della candiduria, ad esempio nei pazienti sintomatici o neutropenici, nei neonati di basso peso alla nascita, nei pazienti con trapianto renale o nei pazienti sottoposti a manovre urologiche; il fluconazolo può essere preferito, a meno che l'infezione non sia causata da C. krusei o C. glabrata. È stata usata anche l'irrigazione vescicale con amfotericina B convenzionale. In uno studio randomizzato su pazienti geriatrici ricoverati con infezioni fungine causate da C. albicans, C. tropicalis o C. glabrata, 5 giorni di irrigazione vescicale con amfotericina B convenzionale (25 mg di amfotericina B in 500 mL di destrosio al 5% infusi tramite catetere vescicale a una velocità di 42 mL/ora) oppure un ciclo di 5 giorni di fluconazolo orale (dose di carico di 200 mg il giorno 1 seguita da 100 mg una volta al giorno per altri quattro giorni) hanno eradicato la funguria rispettivamente nell'83% e nel 66% dei pazienti.

Il fluconazolo viene anche usato a scopo preventivo per ridurre l'incidenza della candidiasi nei riceventi di trapianto di midollo osseo sottoposti a chemioterapia o radioterapia. Il farmaco è stato impiegato anche per la profilassi primaria contro le infezioni fungine, inclusa la candidiasi, in un numero limitato di pazienti ad alto rischio di svilupparle, ad esempio pazienti oncologici neutropenici, colonizzati da Candida e/o in terapia con corticosteroidi e alcuni pazienti con AIDS.

Il fluconazolo è stato usato con buoni risultati in diversi pazienti con endoftalmite causata da Candida. Tuttavia, sono stati riportati insuccessi terapeutici e il ruolo del farmaco nel trattamento di questa infezione resta da chiarire. Studi nei conigli indicano che il fluconazolo si distribuisce nell'occhio e inibisce la crescita di C. albicans nel tessuto coroido-retinico e nel corpo vitreo se la terapia EV viene iniziata entro 24 ore dall'inoculazione; il farmaco non ha inibito efficacemente la crescita dell'organismo quando la terapia EV è stata iniziata 7 giorni dopo l'inoculazione, quando l'infezione era già ben stabilita.

Infezioni criptococciche

Il fluconazolo per via orale o EV è usato negli adulti immunocompetenti o immunocompromessi per trattare la meningite causata da C. neoformans. Il farmaco si è dimostrato efficace nel trattamento iniziale (primario) della meningite criptococcica acuta sia negli adulti HIV-positivi sia in quelli HIV-negativi. Ha portato alla risoluzione clinica di segni e sintomi dell'infezione in circa il 34-75% di questi pazienti. Sebbene l'amfotericina B (con o senza flucitosina) sia considerata il trattamento di prima scelta per la meningite criptococcica, il fluconazolo rappresenta un'alternativa nei pazienti con malattia non grave, perché in genere è ben tollerato e raggiunge concentrazioni elevate nel liquido cerebrospinale. Anche se l'esperienza in età pediatrica è limitata, il fluconazolo può essere preso in considerazione come alternativa alla terapia con amfotericina B anche in questa fascia d'età.

Il fluconazolo si è dimostrato efficace nel trattamento della meningite criptococcica acuta in alcuni pazienti che non hanno risposto alla terapia con amfotericina B. Tuttavia, ci sono alcune evidenze che suggeriscono come il fluconazolo possa essere meno efficace dell'amfotericina B nella terapia iniziale della meningite criptococcica acuta nei pazienti con AIDS e che possa portare a una sterilizzazione più lenta del LCR. In uno studio multicentrico randomizzato che ha confrontato l'amfotericina B (dose media di 0,4-0,5 mg/kg al giorno per 10 settimane con o senza flucitosina) con il fluconazolo orale (400 mg il primo giorno e poi 200-400 mg per 10 settimane) in pazienti con AIDS e meningite criptococcica, la terapia è risultata efficace nel 40% dei pazienti trattati con amfotericina B e nel 34% di quelli trattati con fluconazolo. Sebbene la mortalità complessiva fosse simile nei due gruppi (14% con amfotericina B contro 18% con fluconazolo), durante le prime 2 settimane di terapia la mortalità è stata più alta nei pazienti trattati con fluconazolo (15% contro 8% con amfotericina B). Le colture del LCR sono rimaste positive per una media di circa 42 o 64 giorni rispettivamente nei pazienti trattati con amfotericina B o fluconazolo. In un altro studio che ha confrontato l'amfotericina B (0,7 mg/kg al giorno per 1 settimana, seguita dalla stessa dose 3 volte a settimana per 9 settimane, in associazione con flucitosina 150 mg/kg al giorno) con fluconazolo orale (400 mg al giorno per 10 settimane) in un numero limitato di pazienti con AIDS e meningite criptococcica, la terapia iniziale è stata efficace in tutti i pazienti trattati con amfotericina B ma solo nel 43% di quelli trattati con fluconazolo; le colture del LCR sono rimaste positive per una media di circa 16 e 41 giorni nei pazienti trattati con queste rispettive terapie. Sebbene i gruppi di pazienti in questo studio fossero simili per gravità dell'infezione criptococcica, la conta delle cellule T helper/induttrici (CD4+, T4+) era più bassa nel gruppo trattato con fluconazolo, rendendo più difficile l'interpretazione dei risultati.

Molti clinici raccomandano che il trattamento della meningite criptococcica nei pazienti HIV-positivi inizi con un regime di amfotericina B EV (con flucitosina) somministrato per almeno 2 settimane, o fino a stabilizzazione delle condizioni del paziente, seguito da fluconazolo orale o itraconazolo orale per almeno altre 8-10 settimane o più. In attesa di ulteriori dati ed esperienza, alcuni clinici ritengono che la terapia iniziale (primaria) con amfotericina B EV (con o senza flucitosina), seguita da terapia di mantenimento con fluconazolo, possa essere l'approccio più prudente, almeno nei pazienti con malattia più grave e in quelli ad alto rischio. La terapia primaria con fluconazolo dovrebbe probabilmente essere riservata ai pazienti che non rispondono adeguatamente all'amfotericina B o non la tollerano, e a quelli con malattia meno grave (ad esempio assenza di manifestazioni neurologiche, bassi titoli di antigene criptococcico nel LCR).

L'efficacia relativa della terapia iniziale con amfotericina B convenzionale per via endovenosa, somministrata in associazione a flucitosina (100 mg/kg al giorno) oppure a placebo per 2 settimane, seguita da fluconazolo per os (800 mg al giorno per 2 giorni, poi 400 mg al giorno per 8 settimane) oppure da itraconazolo per os (600 mg al giorno per 3 giorni, poi 400 mg al giorno per 8 settimane), è stata valutata in uno studio multicentrico in doppio cieco condotto su pazienti con meningite criptococcica associata all'AIDS. Dopo 2 settimane, le colture del liquido cerebrospinale erano negative nel 60% dei pazienti che avevano ricevuto amfotericina B associata a flucitosina, rispetto al 51% di quelli trattati con la sola amfotericina B. La risposta clinica al fluconazolo o all'itraconazolo per os come terapia di proseguimento è risultata simile. Tuttavia, il tasso di sterilizzazione del liquido cerebrospinale a 10 settimane era più elevato nei pazienti trattati con fluconazolo (72%) rispetto a quelli trattati con itraconazolo (60%).

Un regime con fluconazolo orale (400 mg al giorno per infezioni polmonari o 400-800 mg al giorno per infezioni del SNC) e flucitosina orale (100-150 mg/kg al giorno) è stato usato come alternativa per il trattamento di infezioni polmonari o del SNC da criptococco in un numero limitato di pazienti. Sebbene il fluconazolo associato a flucitosina possa essere efficace nelle infezioni polmonari da criptococco di entità lieve o moderata, questo regime si è dimostrato inefficace in alcuni pazienti con meningite criptococcica. Non è raccomandato per il trattamento iniziale di queste infezioni. Inoltre, quando è stato usato per trattare la meningite criptococcica in persone HIV-positivi, un regime con fluconazolo e flucitosina è stato associato a un'alta incidenza di effetti indesiderati che ha portato all'interruzione della flucitosina nel 28% dei pazienti.

Il tasso di mortalità nei pazienti con AIDS durante il primo episodio di meningite criptococcica è stato di circa 25-58% nonostante la terapia con amfotericina B. Nei pazienti con AIDS che rispondono alla terapia antifungina iniziale, il tasso di recidiva dell'infezione criptococcica è del 35-65%. La terapia antifungina di mantenimento, o soppressiva cronica, è generalmente considerata necessaria dopo il trattamento dell'infezione iniziale, a meno che non si sia verificato un recupero immunitario grazie a una terapia antiretrovirale efficace.

Il fluconazolo orale si è dimostrato efficace come terapia di mantenimento a lungo termine per prevenire le recidive della meningite criptococcica nei pazienti con AIDS. I risultati di uno studio multicentrico che ha confrontato sicurezza ed efficacia del fluconazolo orale (200 mg una volta al giorno) con l'amfotericina B EV (1 mg/kg una volta a settimana) per prevenire le recidive della malattia in pazienti con AIDS con colture criptococciche negative dopo un'adeguata terapia iniziale con amfotericina B indicano che il regime con fluconazolo è più efficace, in termini di prevenzione delle recidive di meningite con colture positive, ed è anche meglio tollerato rispetto al regime con amfotericina B. In uno studio multicentrico che ha confrontato la terapia di mantenimento con fluconazolo orale (100-200 mg al giorno) con placebo in questi pazienti, il rischio cumulativo complessivo stimato di recidiva criptococcica in qualsiasi sede dopo 1 anno di mantenimento con fluconazolo era del 5% contro il 100% con placebo.

L'efficacia del mantenimento con fluconazolo nella prevenzione delle recidive criptococciche nei pazienti con infezione prostatica persistente dopo terapia antifungina primaria sembra essere inferiore rispetto a quella osservata nei pazienti in generale. Tuttavia, questa minore efficacia può essere almeno in parte superata aumentando la dose del farmaco. In un numero limitato di adulti con AIDS che presentavano criptococcosi urinaria persistente (incluse infezioni prostatiche) dopo un'adeguata terapia primaria con amfotericina B, con o senza flucitosina, per meningite criptococcica, la terapia di mantenimento con fluconazolo orale ha portato a guarigione micologica nella maggior parte dei pazienti. Al contrario, negli altri pazienti durante il mantenimento con fluconazolo si sono verificate recidiva di criptococcosi (con massaggio prostatico) e/o infezione sistemica.

La risposta in questi pazienti, definita come soppressione sostenuta di Cryptococcus indotto dal massaggio prostatico e assenza di segni di recidiva sistemica o del SNC, sembra dipendere dalla dose e richiede in genere dosi orali di fluconazolo da 200 a 600 mg al giorno. Inoltre, possono essere necessarie diverse settimane o mesi di mantenimento con fluconazolo prima di osservare una risposta clinica (in uno studio la probabilità di risposta è stata stimata al 36% dopo 4 settimane e al 59% dopo 27 settimane di mantenimento). Dosi relativamente alte, ad esempio 600 mg o più al giorno, possono sterilizzare efficacemente ascessi prostatici di dimensioni maggiori in alcuni pazienti. Tuttavia, i fattori in grado di prevedere la risposta e la terapia antifungina ottimale in questi pazienti non sono ancora stati definiti con precisione. Inoltre, a causa del rischio di recidiva, alcuni clinici raccomandano di escludere accuratamente la presenza di un focolaio prostatico di infezione in qualsiasi paziente di sesso maschile se si sta valutando un mantenimento con fluconazolo a basse dosi.

Il fluconazolo orale si è dimostrato efficace, in un numero limitato di pazienti, nel trattamento della criptococcosi cutanea o sottocutanea. Il farmaco è stato efficace anche nel trattamento della polmonite criptococcica in un numero limitato di pazienti, anche se in alcuni casi si è resa necessaria la rimozione chirurgica del focolaio infettivo; va comunque considerata la possibilità che la polmonite criptococcica rappresenti una manifestazione di infezione disseminata.

Coccidioidomicosi

Il fluconazolo orale è stato utilizzato con successo nel trattamento della coccidioidomicosi causata da Coccidioides immitis (ad esempio meningite, infezioni polmonari, infezioni disseminate che coinvolgono tessuti molli, osso e articolazioni). Negli adulti con meningite coccidioidica, il fluconazolo ha prodotto miglioramenti clinici e/o di laboratorio quando usato da solo o in associazione con la terapia con amfotericina B. Il fluconazolo orale è stato impiegato per il trattamento della meningite coccidioidica sia in persone HIV-positivi sia HIV-negativi. Poiché il fluconazolo è generalmente ben tollerato e ha una farmacocinetica favorevole, ad esempio raggiunge concentrazioni elevate nel LCR dopo somministrazione orale o EV, è considerato un'alternativa meno tossica all'amfotericina B per il trattamento della meningite coccidioidica e di altre infezioni coccidioidiche persistenti, soprattutto perché queste infezioni richiedono una terapia antifungina prolungata. Il fluconazolo è considerato un farmaco di scelta per il trattamento della coccidioidomicosi; tuttavia, l'amfotericina B EV è generalmente preferita per il trattamento iniziale della coccidioidomicosi grave, specialmente nei pazienti immunocompromessi, inclusi gli individui HIV-positivi. Sono necessari ulteriori studi per valutare l'efficacia e definire il dosaggio orale ottimale del fluconazolo nella coccidioidomicosi, nonché per stabilire se il farmaco riduca in modo sostanziale la morbimortalità. Alcuni dati indicano che il tasso di risposta possa migliorare con dosi più elevate di fluconazolo, cioè 400 mg al giorno o più. È stato anche suggerito che l'uso di dosi relativamente basse, ad esempio 50-100 mg al giorno, possa contribuire al rischio di recidiva dell'infezione.

Blastomicosi

Il fluconazolo orale è stato utilizzato per il trattamento della blastomicosi causata da Blastomyces dermatitidis, anche se questa infezione è rara in Italia. Sebbene l'itraconazolo orale o l'amfotericina B EV siano considerati i farmaci di scelta per il trattamento della blastomicosi, il fluconazolo orale o il ketoconazolo orale sono considerati alternative. L'amfotericina B EV è generalmente preferita per il trattamento delle infezioni gravi, in particolare di quelle che coinvolgono il SNC, e per il trattamento iniziale della blastomicosi presuntiva nei pazienti immunocompromessi, inclusi gli individui HIV-positivi.

Ci sono alcune evidenze che suggeriscono come l'itraconazolo orale possa essere più efficace del fluconazolo orale o del ketoconazolo orale nel trattamento della blastomicosi. Molti clinici considerano l'itraconazolo l'azolico preferito per il trattamento della blastomicosi non meningea e non pericolosa per la vita, e lo raccomandano anche come terapia di follow-up nei pazienti con infezioni più gravi dopo una risposta iniziale ottenuta con amfotericina B EV. Nella scelta di un antifungino per i pazienti con blastomicosi, va tenuto presente che sono stati segnalati fallimenti terapeutici quando è stato usato un antifungino orale, ad esempio ketoconazolo, per trattare la blastomicosi cutanea o polmonare in pazienti che al momento della diagnosi iniziale presentavano un coinvolgimento asintomatico o subclinico del SNC.

Istoplasmosi

Il fluconazolo orale è stato utilizzato con un certo successo nel trattamento dell'istoplasmosi causata da Histoplasma capsulatum. Sebbene l'amfotericina B EV o l'itraconazolo orale siano considerati i farmaci di scelta per il trattamento dell'istoplasmosi, il fluconazolo orale o il ketoconazolo orale sono considerati alternative. Il fluconazolo orale (400-800 mg al giorno) si è dimostrato efficace in un numero limitato di pazienti HIV-positivi con istoplasmosi disseminata di gravità lieve o moderata; tuttavia, l'amfotericina B EV è generalmente preferita per il trattamento iniziale dell'istoplasmosi grave e potenzialmente letale, soprattutto nei pazienti immunocompromessi come quelli con infezione da HIV. Inoltre, l'itraconazolo orale è generalmente l'azolico preferito per il trattamento dell'istoplasmosi lieve o moderata o come terapia di follow-up nelle infezioni gravi dopo che è stata ottenuta una risposta con l'amfotericina B.

Sporotricosi

Il fluconazolo è impiegato come alternativa nel trattamento della sporotricosi. L'amfotericina B EV è di solito considerata il farmaco di scelta per il trattamento iniziale delle infezioni gravi e potenzialmente letali e ogni volta che è coinvolto il SNC, mentre l'itraconazolo orale è considerato il farmaco di scelta per il trattamento della sporotricosi cutanea, linfocutanea o delle forme polmonari lievi oppure osteoarticolari, oltre che per la terapia di follow-up nelle infezioni più gravi dopo che è stata ottenuta una risposta con amfotericina B EV. Il fluconazolo è considerato una terapia di seconda linea per il trattamento della sporotricosi cutanea, linfocutanea o osteoarticolare e, poiché può essere meno efficace dell'itraconazolo, dovrebbe essere usato solo se il paziente non tollera quest'ultimo. Alcuni clinici ritengono che il fluconazolo non sia efficace e non dovrebbe essere usato nel trattamento della sporotricosi polmonare.

Aspergillosi

Il fluconazolo è stato usato per via orale, EV o mediante infusione intracavitaria in pochi adulti per il trattamento di polmoniti o altre infezioni delle vie respiratorie causate da Aspergillus fumigatus, A. niger o A. terreus. In uno studio, il fluconazolo ha mostrato un tasso di efficacia clinica del 23-53% nelle infezioni da Aspergillus e un tasso di guarigione micologica di circa il 50% nelle infezioni da A. fumigatus. I risultati del fluconazolo nel trattamento delle infezioni da Aspergillus sono stati variabili. L'amfotericina B EV è generalmente considerata il farmaco di scelta, mentre l'itraconazolo è di solito l'alternativa preferita nel trattamento dell'aspergillosi.

Dermatofitosi

Il fluconazolo orale è risultato efficace nel trattamento di alcune dermatofitosi (ad esempio tinea capitis, tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis) causate da Epidermophyton, Microsporum o Trichophyton. Il fluconazolo orale è stato efficace anche nel trattamento della pitiriasi (tinea) versicolor e dell'onicomicosi.

Il fluconazolo orale (3-6 mg/kg al giorno per 2-6 settimane) ha trattato efficacemente la tinea capitis in bambini di età compresa tra 1,5 e 16 anni, con guarigione clinica e micologica in circa l'88-90% dei pazienti. Per il trattamento della tinea corporis, tinea cruris o tinea pedis negli adulti, il fluconazolo orale si è dimostrato efficace in un regime settimanale (150 mg una volta a settimana per 2-6 settimane). Ci sono evidenze che questo schema settimanale sia efficace quanto uno schema giornaliero del farmaco (50 mg una volta al giorno) per il trattamento di queste infezioni. I risultati di uno studio randomizzato indicano che il tasso di eradicazione a fine trattamento nei pazienti con tinea corporis o tinea cruris è dell'82-88% in quelli che hanno ricevuto il regime settimanale e del 94-100% in quelli che hanno ricevuto il regime giornaliero; a 1 mese di follow-up, i tassi complessivi di eradicazione erano rispettivamente del 91-100% e del 91-94%. Sebbene non sia stato identificato il regime posologico ottimale di fluconazolo orale per il trattamento dell'onicomicosi, un regime settimanale con fluconazolo orale (150-450 mg una volta alla settimana per 3-12 mesi) si è dimostrato efficace per il trattamento dell'onicomicosi dell'alluce in un numero limitato di adulti. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi e ci sono evidenze che il fluconazolo possa essere meno efficace dell'itraconazolo orale o della terbinafina orale nel trattamento dell'onicomicosi.

La tinea corporis e la tinea cruris possono generalmente essere trattate in modo efficace con un antifungino topico; tuttavia, può essere necessario un trattamento orale se la malattia è estesa, se è presente follicolite dermatofitica, se l'infezione è cronica o non risponde alla terapia topica, oppure se il paziente è immunocompromesso o ha patologie associate. La tinea capitis e la tinea barbae sono generalmente trattate con un antifungino orale. Sebbene gli antifungini topici siano di solito adeguati per il trattamento della tinea manuum e della tinea pedis non complicate, un trattamento orale è in genere necessario per le aree ipercheratosiche di palme e piante, per la tinea pedis cronica di tipo mocassino (tipo secco) e per la tinea unguium (onicomicosi).

Prevenzione delle infezioni micotiche nelle persone HIV-positivi

Il fluconazolo è stato usato nelle persone HIV-positivi per la profilassi primaria contro infezioni micotiche gravi (ad esempio criptococcosi) e per la terapia soppressiva o di mantenimento cronica a lungo termine (profilassi secondaria) volta a prevenire la ricomparsa o la recidiva di alcune infezioni micotiche (ad esempio coccidioidomicosi, criptococcosi, candidiasi mucocutanea).

In Italia, la prevenzione delle infezioni opportunistiche, comprese quelle micotiche, nelle persone HIV-positivi segue in genere la pratica clinica nazionale per le malattie infettive insieme alle linee guida europee, comprese le raccomandazioni per prevenire l'esposizione agli agenti patogeni opportunisti, prevenire i primi episodi di malattia e ridurre il rischio di recidiva. Queste raccomandazioni non supportano la profilassi primaria per prevenire i primi episodi di candidiasi mucocutanea negli adulti, negli adolescenti, nei neonati e nei bambini HIV-positivi. Sebbene la profilassi primaria di routine per prevenire i primi episodi di coccidioidomicosi, criptococcosi o istoplasmosi negli adulti, negli adolescenti, nei neonati e nei bambini HIV-positivi generalmente non sia raccomandata, la profilassi primaria contro criptococcosi o istoplasmosi può essere presa in considerazione in individui selezionati. Gli adulti, gli adolescenti, i neonati e i bambini HIV-positivi che hanno completato la terapia iniziale per coccidioidomicosi, criptococcosi o istoplasmosi documentata generalmente ricevono una terapia soppressiva o di mantenimento a lungo termine (profilassi secondaria) per prevenire la recidiva o la ricomparsa di queste infezioni micotiche. Inoltre, le persone HIV-positivi con recidive frequenti o gravi di candidiasi mucocutanea (orofaringea, esofagea, vaginale) possono trarre beneficio da una terapia soppressiva o di mantenimento a lungo termine.

A causa delle preoccupazioni legate all'uso di antifungini azolici per via orale in gravidanza, il fluconazolo non deve essere usato per la profilassi primaria né per la terapia soppressiva o di mantenimento cronica nelle donne in gravidanza. Se una donna inizia una gravidanza durante la profilassi con fluconazolo e decide di portarla avanti, la profilassi deve essere interrotta. Sono raccomandate misure contraccettive efficaci per tutte le donne HIV-positive che ricevono un antifungino azolico orale come terapia soppressiva. L'amfotericina B convenzionale per via endovenosa può rappresentare il trattamento di scelta quando è indicata una terapia soppressiva o di mantenimento a lungo termine contro coccidioidomicosi, criptococcosi o istoplasmosi in una donna HIV-positiva in gravidanza, soprattutto durante il primo trimestre.

Profilassi primaria

Coccidioidomicosi

Nella pratica clinica italiana, la profilassi primaria di routine contro la coccidioidomicosi generalmente non è raccomandata per le persone con HIV, poiché l'infezione non è endemica in Italia. Negli individui HIV-positivi con risultati sierologici CF positivi ma senza malattia attiva, alcuni clinici possono valutare la profilassi primaria caso per caso, ma il suo beneficio resta incerto. Sono stati segnalati casi di coccidioidomicosi attiva anche in persone con HIV già in terapia con azoli per altre condizioni. Il test cutaneo di routine nelle persone HIV-positivo asintomatiche non è considerato predittivo della malattia e generalmente non è raccomandato; anche lo screening sierologico di routine di solito non è ritenuto utile al di fuori di specifiche storie di esposizione, come residenza o viaggi in aree endemiche.

Criptococcosi

L'USPHS/IDSA afferma che, sebbene la profilassi primaria di routine contro la criptococcosi non sia raccomandata, può essere presa in considerazione negli adulti e negli adolescenti HIV-positivi con conta dei linfociti T CD4+ inferiore a 50/mm3 e nei neonati e nei bambini con grave immunosoppressione (come definita da criteri corretti per età). La profilassi di routine non è raccomandata per la relativa rarità della malattia criptococcica, per la mancanza di prove di un beneficio sulla sopravvivenza e per i possibili problemi legati a interazioni farmacologiche, sviluppo di resistenza e costi. Nella decisione sulla profilassi primaria contro la criptococcosi va considerata anche l'eventuale necessità di profilassi primaria o terapia soppressiva contro altre infezioni fungine, come coccidioidomicosi, istoplasmosi e candidiasi mucocutanea. Il test di routine per l'antigene criptococcico sierico nelle persone asintomatiche non è raccomandato, perché è poco probabile che i risultati cambino le decisioni cliniche. Le persone HIV-positive non possono evitare completamente l'esposizione a Cryptococcus neoformans; non ci sono prove che l'esposizione agli escrementi di piccione aumenti il rischio di criptococcosi.

Il fluconazolo orale è il farmaco di scelta per la profilassi primaria contro la criptococcosi negli adulti, negli adolescenti, nei neonati e nei bambini HIV-positivi; l'itraconazolo (somministrato in capsule per via orale) è considerato un'alternativa.

Istoplasmosi

In Italia, la profilassi primaria contro l'istoplasmosi può essere considerata negli adulti o negli adolescenti con HIV e conta dei linfociti T CD4+ inferiore a 100/mm3 solo in presenza di un rischio particolarmente elevato di esposizione a Histoplasma capsulatum, per esempio per motivi professionali oppure per residenza o viaggi rilevanti in aree endemiche; lo stesso approccio può essere preso in considerazione per neonati o bambini con grave immunosoppressione che presentano rischi di esposizione simili. Nel decidere se usare la profilassi primaria in questi pazienti, i medici dovrebbero valutare la probabilità di esposizione, l'epidemiologia locale, la possibilità di interazioni farmacologiche, la tossicità, lo sviluppo di resistenza, i costi e l'eventuale necessità di profilassi contro altre infezioni micotiche come candidiasi o criptococcosi.

Il farmaco di prima scelta per la profilassi primaria contro l'istoplasmosi negli adulti, negli adolescenti e nei pazienti pediatrici HIV-positivi è l'itraconazolo orale (somministrato in capsule); l'USPHS/IDSA non formula raccomandazioni su alternative all'itraconazolo. Ci sono alcune evidenze che il fluconazolo orale possa essere inefficace nel prevenire i primi episodi di istoplasmosi.

Candidiasi mucocutanea

L'USPHS/IDSA afferma che la profilassi primaria per prevenire i primi episodi di candidiasi mucocutanea (esofagea, orofaringea, vaginale) negli adulti, negli adolescenti, nei neonati e nei bambini HIV-positivi non è raccomandata, perché la candidiasi mucocutanea acuta di solito è trattabile e raramente mette in pericolo la vita, e per le preoccupazioni legate al possibile sviluppo di Candida resistente, alle possibili interazioni farmacologiche e al costo della profilassi antifungina.

Prevenzione delle recidive

Coccidioidomicosi

Nella pratica italiana, alle persone HIV-positive che hanno completato la terapia iniziale per una coccidioidomicosi documentata viene generalmente consigliata una terapia soppressiva o di mantenimento a lungo termine (profilassi secondaria) per ridurre il rischio di recidiva o ricomparsa. Il fluconazolo orale è in genere la scelta preferita, mentre l'amfotericina B EV e l'itraconazolo orale (somministrato in capsule) sono alternative possibili. Nella maggior parte dei casi, la terapia soppressiva a lungo termine prosegue per tutta la vita. Sebbene il rischio di recidiva possa essere più basso nei pazienti la cui conta dei linfociti T CD4+ supera 100/mm3 durante una terapia antiretrovirale combinata efficace, le evidenze disponibili sono ancora insufficienti per sostenere una raccomandazione chiara sull'interruzione della profilassi contro la coccidioidomicosi, che in Italia resta un'infezione importata rara piuttosto che endemica.

Criptococcosi

L'USPHS/IDSA raccomanda che le persone con HIV che hanno completato la terapia iniziale per una criptococcosi documentata ricevano una terapia soppressiva o di mantenimento a lungo termine (profilassi secondaria) per prevenire recidive o ricadute, a meno che non si sia verificato un recupero immunitario grazie a una potente terapia antiretrovirale combinata. L'USPHS/IDSA raccomanda il fluconazolo orale come farmaco di scelta e l'amfotericina B EV e l'itraconazolo orale (somministrato in capsule) come alternative. Alcune evidenze provenienti da uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato, condotto in persone con HIV con meningite criptococcica documentata e adeguatamente trattata, indicano che il fluconazolo orale (200 mg una volta al giorno) è più efficace dell'itraconazolo orale (200 mg una volta al giorno) come terapia soppressiva, poiché il tasso di recidiva di criptococcosi con colture positive era del 4% nei pazienti trattati con fluconazolo rispetto al 23% di quelli trattati con itraconazolo.

La terapia soppressiva o di mantenimento per prevenire recidive o ricadute di criptococcosi nelle persone con HIV in genere viene continuata per tutta la vita, a meno che non si verifichi un recupero immunitario dopo una potente terapia antiretrovirale combinata. Dati limitati indicano che la sospensione della terapia soppressiva o di mantenimento negli adulti e negli adolescenti con HIV che hanno completato la terapia iniziale per criptococcosi, restano asintomatici e mostrano un aumento sostenuto (per esempio per 6 mesi o più) della conta dei linfociti T CD4+ oltre 100-200/mm3 in risposta a una terapia antiretrovirale efficace è associata a un basso rischio di recidiva. Sulla base di questi dati e di dati cumulativi più ampi sulla sicurezza della sospensione della terapia soppressiva a lungo termine per altre infezioni opportunistiche, l'USPHS/IDSA afferma che è ragionevole valutare l'interruzione della terapia soppressiva nelle persone che soddisfano questi criteri. L'USPHS/IDSA osserva però che possono verificarsi recidive nelle persone che interrompono la terapia soppressiva e che questa dovrebbe essere ripresa se la conta dei linfociti T CD4+ scende sotto 100-200/mm3. La sicurezza della sospensione della terapia soppressiva nei neonati e nei bambini con HIV non è stata studiata; per questo, dopo un episodio di criptococcosi, i bambini dovrebbero ricevere una terapia soppressiva per tutta la vita.

Histoplasmosi

Per la terapia soppressiva a lungo termine nei pazienti con HIV con istoplasmosi documentata e adeguatamente trattata, l'USPHS/IDSA afferma che l'itraconazolo orale (somministrato in capsule) è il farmaco di scelta e l'amfotericina B EV è un'alternativa.

Candidiasi mucocutanea

L'USPHS/IDSA afferma che la terapia soppressiva o di mantenimento a lungo termine dovrebbe essere presa in considerazione negli adulti e negli adolescenti con una storia di candidiasi esofagea documentata, in particolare in chi ha avuto episodi multipli, tenendo conto del possibile sviluppo di ceppi resistenti di Candida. Inoltre, l'USPHS/IDSA afferma che la terapia soppressiva dovrebbe essere considerata nei neonati e nei bambini con candidiasi mucocutanea grave e ricorrente, soprattutto in presenza di candidiasi esofagea. Sebbene molti esperti non raccomandino la profilassi a lungo termine contro la candidiasi orofaringea o vulvovaginale ricorrente nei pazienti con HIV, per le stesse ragioni per cui non raccomandano la profilassi primaria di routine contro la candidiasi, l'USPHS/IDSA afferma che la terapia soppressiva può essere considerata nelle persone con HIV che presentano recidive frequenti o gravi di queste infezioni da Candida. Tuttavia, quando si valuta questa terapia, vanno considerati diversi fattori, tra cui l'impatto delle recidive sul benessere e sulla qualità di vita del paziente, l'eventuale necessità di profilassi contro altre infezioni fungine, i costi della profilassi, la tossicità dei farmaci, le interazioni farmacologiche e il possibile sviluppo di resistenza ai farmaci in Candida e in altri funghi.

Se è indicata una terapia soppressiva a lungo termine come profilassi contro la candidiasi mucocutanea negli adulti, negli adolescenti, nei neonati o nei bambini con HIV e con recidive frequenti o gravi di candidiasi orofaringea, esofagea o vaginale, l'USPHS/IDSA raccomanda il fluconazolo orale come farmaco di prima scelta e l'itraconazolo (somministrato come soluzione orale) come alternativa.

La terapia soppressiva a lungo termine per prevenire la recidiva o la ricaduta di infezioni fungine nei pazienti con HIV in genere viene continuata per tutta la vita. In alcuni pazienti con HIV che avevano ricevuto fluconazolo orale per prevenire la recidiva della candidiasi orofaringea per una durata mediana di 18 mesi (intervallo: 4-98 mesi) e che assumevano una potente terapia antiretrovirale combinata (circa il 50% aveva livelli plasmatici di RNA HIV-1 inferiori ai limiti di rilevazione), la sospensione della terapia soppressiva con fluconazolo orale ha portato a una recidiva di candidiasi orofaringea solo nel 10% dei pazienti entro 6-11 mesi. Sebbene i pazienti con HIV che ricevono profilassi antifungina soppressiva possano avere un basso rischio di recidiva di infezioni fungine se la loro conta dei linfociti T CD4+ supera 100/mm3 durante una potente terapia antiretrovirale combinata, l'USPHS/IDSA afferma che i dati attualmente disponibili sono insufficienti per giustificare una raccomandazione sull'interruzione della profilassi in queste persone.

Prevenzione delle infezioni fungine nei pazienti trapiantati e oncologici

Il fluconazolo viene usato a scopo profilattico per ridurre l'incidenza della candidiasi nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo (BMT) che ricevono chemioterapia o radioterapia. Il farmaco è stato usato anche per la profilassi delle infezioni fungine nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e nei pazienti oncologici considerati a rischio di neutropenia e infezioni fungine. Esistono alcune evidenze secondo cui la profilassi con fluconazolo nei pazienti trapiantati e oncologici può ridurre la frequenza della candidiasi orofaringea e/o sistemica nel periodo che precede il recupero dei neutrofili. Inoltre, la profilassi con fluconazolo può ridurre la necessità di una terapia antifungina empirica in questi pazienti. L'efficacia del fluconazolo orale (400 mg una volta al giorno) per la profilassi contro le infezioni fungine nei pazienti neutropenici è stata valutata in uno studio randomizzato, controllato con placebo, su 274 pazienti oncologici di età compresa tra 18 e 80 anni che ricevevano chemioterapia citotossica o terapia di condizionamento per BMT. Sebbene la percentuale di pazienti che non necessitavano di terapia empirica con amfotericina B EV fosse simile nei due gruppi (57% nel gruppo fluconazolo e 50% nel gruppo placebo), il successo completo senza colonizzazione fungina è stato ottenuto nel 37% dei pazienti trattati con fluconazolo e nel 20% di quelli che ricevevano placebo. Inoltre, l'incidenza di infezioni fungine superficiali è stata più bassa nei pazienti che ricevevano fluconazolo (7%) rispetto a quelli trattati con placebo (18%), e solo il 3% dei pazienti trattati con fluconazolo ha sviluppato infezioni fungine invasive definite rispetto al 17% di quelli trattati con placebo. Sebbene la profilassi con fluconazolo non abbia influenzato il tasso di mortalità complessivo, l'analisi intent-to-treat indica che il numero di decessi attribuibili a infezioni fungine invasive definite è stato inferiore nel gruppo fluconazolo (1 su 15) rispetto al gruppo placebo (6 su 15).

L'uso della profilassi antifungina primaria nei pazienti oncologici sottoposti a terapia mielosoppressiva o nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o di organi solidi resta controverso, soprattutto perché questa profilassi può favorire la colonizzazione da funghi resistenti e/o la comparsa di organismi altamente resistenti. Studi retrospettivi hanno evidenziato un aumento del rischio di colonizzazione da Candida krusei nei riceventi di BMT e nei pazienti neutropenici che hanno ricevuto profilassi con fluconazolo; in uno studio, circa il 41% dei pazienti trattati con fluconazolo presentava colonizzazione da C. krusei rispetto al 17% di quelli non trattati con fluconazolo. Per questo motivo, la maggior parte dei clinici in genere sconsiglia la profilassi antifungina primaria, salvo in alcuni pazienti selezionati ad alto rischio nei quali i potenziali benefici sono ritenuti sufficienti a giustificare i possibili rischi. Tuttavia, molti esperti affermano che gli studi controllati e randomizzati dovrebbero continuare a valutare l'uso del fluconazolo per prevenire le infezioni fungine nei pazienti oncologici e nei riceventi di BMT.

Dosaggio e somministrazione

Il fluconazolo è un antifungino triazolico usato per la candidiasi mucosale superficiale (orofaringea, esofagea o vaginale) e per le infezioni fungine cutanee. Viene impiegato anche nelle infezioni sistemiche, tra cui candidiasi sistemica, coccidioidomicosi e criptococcosi. È stato utilizzato anche nella blastomicosi, nell'istoplasmosi e nella sporotricosi.

Il fluconazolo viene somministrato per via orale o endovenosa a dosi simili. Per infusione endovenosa, viene somministrato come soluzione contenente 2 mg/mL a una velocità di 5-10 mL/minuto (300-600 mL/ora). In Italia, la velocità massima di infusione deve seguire le informazioni approvate del prodotto e i protocolli ospedalieri locali.

Per la candidiasi mucosale superficiale (diversa dalla candidiasi genitale), il dosaggio abituale di Fluconazolo in Italia è di 50 mg per via orale una volta al giorno. Tuttavia, se necessario, la dose può essere aumentata a 100 mg al giorno.

Il trattamento di solito continua per 7-14 giorni nella candidiasi orofaringea (tranne nei pazienti gravemente immunocompromessi), per 14 giorni nella candidiasi orale atrofica associata a protesi dentarie e per 14-30 giorni nelle altre infezioni mucosali da Candida, inclusa l'esofagite. Negli USA sono raccomandate dosi più elevate: una dose iniziale di Fluconazolo 200 mg seguita da 100 mg al giorno, con una durata minima di 14 giorni per l'infezione orofaringea oppure di almeno 21 giorni e per almeno 14 giorni dopo la risoluzione dei sintomi nelle infezioni esofagee; se necessario, nella candidiasi esofagea possono essere usate dosi fino a 400 mg al giorno.

Somministrazione orale

Il fluconazolo può essere assunto per via orale indipendentemente dai pasti. La polvere di fluconazolo per sospensione orale deve essere ricostituita al momento della dispensazione aggiungendo 24 mL di acqua distillata o purificata al contenitore che contiene 0,35 o 1,4 g di farmaco, in modo da ottenere una sospensione contenente rispettivamente 50 o 200 mg/5 mL. Il flacone deve essere agitato energicamente per sospendere la polvere; la sospensione deve essere agitata bene prima della somministrazione.

Somministrazione EV

Le infusioni EV di fluconazolo devono essere somministrate una volta al giorno a una velocità non superiore a 200 mg/ora. Le soluzioni di fluconazolo per infusione EV devono essere ispezionate visivamente per verificare eventuali alterazioni di colore o la presenza di particelle prima della somministrazione, quando la soluzione e il contenitore lo consentono. La soluzione per infusione EV deve essere scartata se è torbida, presenta precipitati oppure se la sigillatura non è integra. I contenitori Viaflex® Plus di fluconazolo devono essere controllati per individuare piccole perdite, stringendo saldamente la sacca. La soluzione deve essere scartata se la sigillatura del contenitore non è integra, se sono presenti perdite o se la soluzione è torbida o contiene precipitati. Non devono essere aggiunti additivi nel contenitore di plastica per iniezione. La soluzione in contenitori di plastica non deve essere usata in connessioni in serie con altri contenitori di plastica, perché ciò potrebbe causare un'embolia gassosa dovuta all'aria residua aspirata dal contenitore primario prima che l'infusione dal contenitore secondario sia completata.

Fluconazolo 150 mg in dose orale singola può essere usato per la candidiasi genitale (candidiasi vaginale o balanite candidosica). La dermatofitosi, la pityriasis versicolor e le infezioni cutanee da Candida possono essere trattate con fluconazolo 50 mg per via orale una volta al giorno per un massimo di sei settimane.

La candidiasi sistemica, la meningite criptococcica e altre infezioni criptococciche possono essere trattate per via orale o con infusione endovenosa di fluconazolo. La dose iniziale è di 400 mg, seguita da 200-400 mg al giorno. La durata della terapia dipende dalla risposta clinica e micologica, ma di solito è di almeno 6-8 settimane. Nella meningite criptococcica, il trattamento viene spesso proseguito per 10-12 settimane dopo che le colture del liquido cerebrospinale (CSF) sono diventate negative, in accordo con le linee guida specialistiche.

Il fluconazolo può anche essere usato a dosi giornaliere di 100-200 mg per via orale o endovenosa per prevenire la ricaduta dopo un ciclo primario di trattamento antifungino per meningite criptococcica acuta nei pazienti con AIDS. Nei pazienti immunocompromessi a rischio di infezioni fungine, il fluconazolo può essere somministrato a scopo profilattico per via orale o per infusione EV da 50 a 400 mg al giorno. Tuttavia, la profilassi a lungo termine è stata associata alla comparsa di organismi resistenti. Nei bambini di età superiore a 4 settimane, le dosi sono di 3 mg/kg/giorno per le infezioni superficiali (il primo giorno, se necessario, può essere usata una dose di carico di 6 mg/kg) e di 6-12 mg/kg/giorno per le infezioni sistemiche. Nei bambini immunocompromessi può essere somministrata una dose di 3-12 mg/kg/giorno per la profilassi. Nei neonati di età inferiore a 2 settimane, tutte queste dosi devono essere somministrate una volta ogni 72 ore. In quelli di età compresa tra 2 e 4 settimane, le dosi devono essere somministrate ogni 48 ore.

Nei bambini non deve essere superata una dose massima di 400 mg al giorno o di 12 mg/kg a intervalli appropriati nei neonati. Nei pazienti con insufficienza renale può essere necessario ridurre il dosaggio.

Dosi elevate

Nei pazienti con infezioni potenzialmente letali causate da Candida spp., Cryptococcus neoformans e Coccidioides immitis sono state provate dosi superiori a quelle raccomandate nell'indicazione autorizzata del fluconazolo.

Gli studi di dosaggio hanno rilevato che dosi giornaliere di 800-1000 mg di fluconazolo sono efficaci e ben tollerate. In uno studio su 11 pazienti con HIV che hanno ricevuto fluconazolo 800-1000 mg al giorno per via endovenosa per 3 settimane, e successivamente per via orale fino a negativizzazione della coltura del liquido cerebrospinale, 6 pazienti avevano risposto a 10 settimane e altri 2 hanno mostrato miglioramenti clinici. Dosi giornaliere fino a 800 mg sono state usate nella blastomicosi e nella coccidioidomicosi, e dosi di 10 mg/kg/giorno sono state provate nella candidiasi disseminata.

Dosi intermittenti

È stata espressa preoccupazione per l'uso sempre più diffuso del fluconazolo, in particolare per l'impatto della terapia continua nei pazienti immunocompromessi sullo sviluppo di resistenza. Tuttavia, il fluconazolo rimane ampiamente usato per la profilassi primaria e secondaria. Alcuni ricercatori hanno proposto dosi intermittenti, anche se questo potrebbe aumentare ulteriormente il rischio di infezioni causate da organismi resistenti. La terapia settimanale con fluconazolo è stata sperimentata nell'onicomicosi e nella tinea capitis.

Somministrazione in insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale possono richiedere una riduzione del dosaggio. Il primo giorno di trattamento devono essere somministrate le normali dosi di carico o iniziali di fluconazolo, mentre le dosi successive devono essere adeguate in base alla clearance della creatinina (CC):

• CC superiore a 50 mL/minuto: 100% della dose standard raccomandata;
• CC inferiore a 50 mL/minuto e non in dialisi: 50% della dose standard raccomandata;
• pazienti in emodialisi regolare: 100% della dose standard raccomandata dopo ogni seduta di dialisi. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale trattati con terapia a dose singola.

Dosaggio adulto

Candidiasi orofaringea ed esofagea

Per il trattamento della candidiasi orofaringea o esofagea, il dosaggio abituale di fluconazolo negli adulti è di 200 mg in dose singola il primo giorno di terapia, seguito da 100 o 200 mg una volta al giorno. In base alla risposta del paziente, possono essere usate dosi fino a 400 mg una volta al giorno. Sebbene i segni clinici della candidiasi orofaringea di solito si risolvano entro pochi giorni dall'inizio della terapia con fluconazolo, il produttore e alcuni clinici raccomandano di continuare il trattamento per almeno 2 settimane per ridurre la probabilità di recidiva.

Tuttavia, altri clinici mettono in discussione la necessità di una terapia prolungata nei pazienti con questa infezione. I pazienti con candidiasi esofagea dovrebbero ricevere fluconazolo per almeno 3 settimane e per almeno 2 settimane dopo la risoluzione dei sintomi. Il dosaggio ottimale per la terapia di mantenimento nei pazienti con candidiasi orofaringea non è stato stabilito. Per la terapia di mantenimento in questi pazienti vengono generalmente usate con efficacia dosi orali di 50-100 mg una volta al giorno; occasionalmente sono state utilizzate dosi fino a 200 mg una volta al giorno.

Candidiasi vulvovaginale

Per il trattamento della candidiasi vulvovaginale non complicata nelle donne non gravide, la dose abituale di fluconazolo per via orale è di 150 mg in dose singola. Per il trattamento della candidiasi vulvovaginale ricorrente nelle donne non gravide, si somministrano due dosi orali da 150 mg a distanza di 3 giorni per ottenere la remissione micologica. Successivamente, per prevenire le recidive, si usa un regime di mantenimento di 100-150 mg una volta alla settimana per 6 mesi. Un regime a 2 dosi di fluconazolo orale (due dosi da 150 mg somministrate a 3 giorni di distanza) è raccomandato anche per il trattamento della candidiasi vulvovaginale grave nelle donne non gravide.

Leishmaniosi

Il fluconazolo è stato usato per trattare la leishmaniosi cutanea causata da Leishmania major. In uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, 80 pazienti hanno ricevuto fluconazolo orale 200 mg al giorno per 6 settimane; 63 di loro hanno ottenuto la completa guarigione delle lesioni dopo 3 mesi, contro 22 dei 65 pazienti che ricevevano placebo. Tuttavia, altri studi hanno riportato un tasso di risposta non significativamente diverso da quello del placebo.

Altre infezioni candidosiche

Per il trattamento della candidiasi sistemica, la dose abituale di fluconazolo negli adulti è di 400 mg come dose singola il primo giorno di terapia, seguiti da 200 mg una volta al giorno. In un numero limitato di pazienti con infezioni delle vie urinarie e peritonite da Candida, sono state usate dosi di 50-200 mg al giorno. La dose ottimale e la durata della terapia nei pazienti con candidemia, candidiasi disseminata e polmonite non sono state stabilite; tuttavia, un numero limitato di questi pazienti ha ricevuto dosi di fluconazolo fino a 400 mg al giorno. Alcuni clinici raccomandano dosi di 400-800 mg al giorno nei pazienti con candidiasi invasiva. La terapia dovrebbe continuare per almeno 4 settimane e per almeno 2 settimane dopo la scomparsa dei sintomi.

Infezioni criptococciche

Per il trattamento della meningite criptococcica, la dose abituale di fluconazolo negli adulti è di 400 mg come dose singola il primo giorno di terapia, seguiti da 200-400 mg una volta al giorno. Alcune evidenze suggeriscono che la dose di 400 mg sia più efficace di dosi più basse nel trattamento di questa infezione. Dosi più elevate di fluconazolo (cioè 800-1000 mg al giorno) sono state usate in alcuni pazienti con infezione da HIV per il trattamento della meningite criptococcica. Nella terapia iniziale della meningite criptococcica, il fluconazolo di solito viene continuato per 10-12 settimane dopo la sterilizzazione del liquido cefalorachidiano.

Coccidioidomicosi

Per il trattamento della meningite coccidioidale negli adulti, sono raccomandate dosi di fluconazolo da 200 a 800 mg una volta al giorno. Per il trattamento della meningite coccidioidale nei pazienti con AIDS, sono raccomandate dosi di fluconazolo da 400 a 800 mg al giorno. In alcuni pazienti è stata usata una terapia concomitante con amfotericina B intracisternale, intraventricolare o intratecale.

Blastomicosi o istoplasmosi

Se il fluconazolo viene usato per trattare la blastomicosi o l'istoplasmosi, si raccomanda una dose giornaliera di 400-800 mg.

Prevenzione delle infezioni fungine negli individui con HIV

Per la profilassi primaria contro la criptococcosi negli adulti o adolescenti con infezione da HIV e conta assoluta di cellule helper/induttrici (CD4+, T4+) inferiore a 50/mm3, la pratica italiana segue in genere le linee guida degli specialisti in malattie infettive e le indicazioni europee per l'HIV, secondo cui nei pazienti selezionati possono essere presi in considerazione 100-200 mg di fluconazolo orale una volta al giorno.

Sebbene vi siano alcune evidenze che il fluconazolo orale somministrato a 400 mg una volta alla settimana possa essere efficace per la profilassi primaria contro le infezioni fungine negli individui con HIV, questo regime non è incluso nelle attuali linee guida USPHS/IDSA. Sono necessari ulteriori studi per valutare l'efficacia di regimi diversi dalla somministrazione quotidiana per la profilassi primaria.

Per la terapia soppressiva o di mantenimento a lungo termine (profilassi secondaria) della coccidioidomicosi negli adulti o adolescenti con HIV che hanno avuto infezioni documentate e adeguatamente trattate, l'USPHS/IDSA raccomanda dosi di fluconazolo di 400 mg una volta al giorno. Per la terapia soppressiva o di mantenimento volta a prevenire recidive o ricadute di criptococcosi negli adulti o adolescenti con HIV che hanno avuto infezioni documentate e adeguatamente trattate, la dose abituale di fluconazolo orale è di 200 mg una volta al giorno.

Alcuni clinici raccomandano che, per la terapia soppressiva a lungo termine contro la criptococcosi, il fluconazolo orale venga somministrato a 400 mg al giorno per le prime 4 settimane, seguito da 200 mg al giorno. Se il fluconazolo orale è usato come terapia soppressiva o di mantenimento a lungo termine (profilassi secondaria) per prevenire recidive o ricadute di candidiasi mucocutanea (orofaringea, vaginale, esofagea) negli adulti o adolescenti con HIV che hanno avuto episodi frequenti o gravi di queste infezioni candidosiche, l'USPHS/IDSA raccomanda una dose di 100-200 mg una volta al giorno.

Sebbene il fluconazolo sia stato somministrato a dosi di 200 mg una volta alla settimana come terapia soppressiva a lungo termine nelle donne con HIV con una storia di candidiasi orofaringea o vaginale, questo regime non è incluso nelle attuali linee guida USPHS/IDSA. Vi sono preoccupazioni sul fatto che un tale regime possa favorire la comparsa di ceppi di Candida resistenti al fluconazolo. La terapia soppressiva o di mantenimento a lungo termine per la profilassi contro recidive o ricadute di infezioni fungine nei pazienti con HIV viene generalmente proseguita per tutta la vita. Tuttavia, l'USPHS/IDSA afferma che può essere ragionevole interrompere la terapia soppressiva o di mantenimento della criptococcosi in alcuni adulti e adolescenti che hanno ottenuto un recupero immunitario in seguito a una potente terapia antiretrovirale di combinazione.

Prevenzione delle infezioni fungine nei pazienti trapiantati e nei pazienti con cancro

Per prevenire la candidiasi nei riceventi di trapianto di midollo osseo, la dose raccomandata di fluconazolo è di 400 mg una volta al giorno. Nei pazienti in cui è prevista una granulocitopenia grave (conta dei neutrofili inferiore a 500/mm3), la terapia con fluconazolo dovrebbe iniziare alcuni giorni prima dell'insorgenza prevista della neutropenia. Deve essere continuata per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili supera 1000/mm3.

Posologia pediatrica

La dose abituale di fluconazolo nei pazienti pediatrici varia da 3 a 12 mg/kg/giorno; dosi superiori a 600 mg al giorno non sono raccomandate. Il produttore afferma che dosi di 3, 6 o 12 mg/kg/giorno nei pazienti pediatrici corrispondono rispettivamente a 100, 200 o 400 mg al giorno negli adulti. Alcuni bambini più grandi possono avere una clearance simile a quella degli adulti.

Per trattare la meningite o la setticemia causata da Candida sensibile, nei neonati e nei lattanti di età pari o inferiore a 3 mesi il fluconazolo è stato somministrato alla dose di 5-6 mg/kg/giorno, per via orale o mediante infusione endovenosa della durata di 1 ora. In alcuni neonati e lattanti con setticemia, è stata somministrata una dose di carico iniziale di 10 mg/kg, seguita da 5 mg/kg/giorno. Sulla base dei dati disponibili sulla farmacocinetica del fluconazolo nei neonati prematuri, il produttore raccomanda che i neonati di età pari o inferiore a 2 settimane ricevano la stessa dose giornaliera dei bambini più grandi, ma somministrata ogni 72 ore.

Candidiasi orofaringea ed esofagea

Per il trattamento della candidiasi orofaringea o esofagea, il produttore raccomanda che i pazienti pediatrici ricevano 6 mg/kg di fluconazolo il primo giorno, seguiti da 3 mg/kg una volta al giorno. La dose per la candidiasi esofagea può essere aumentata fino a 12 mg/kg al giorno se necessario, in base alle condizioni del paziente e alla risposta al farmaco. Il trattamento della candidiasi orofaringea deve essere proseguito per almeno 2 settimane per ridurre la probabilità di recidiva. Il trattamento della candidiasi esofagea deve essere continuato per almeno 3 settimane e per almeno 2 settimane dopo la scomparsa dei sintomi.

Altre infezioni fungine

Il fluconazolo è stato somministrato alla dose di 6-12 mg/kg/giorno per trattare infezioni candidosiche sistemiche nei pazienti pediatrici. Il produttore raccomanda di trattare la meningite criptococcica nei pazienti pediatrici con una dose iniziale di 12 mg/kg il primo giorno, seguita da 6 mg/kg una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 12 mg/kg al giorno in base alle condizioni del paziente e alla risposta al farmaco. Il fluconazolo dovrebbe essere continuato per 10-12 settimane dopo che il liquor cerebrospinale diventa negativo alla coltura.

Prevenzione delle infezioni fungine negli individui con HIV

La dose raccomandata di fluconazolo orale per la profilassi primaria contro la criptococcosi nei lattanti e nei bambini con HIV e grave immunosoppressione è di 3-6 mg/kg una volta al giorno. Se il fluconazolo orale è usato per una terapia soppressiva o di mantenimento a lungo termine per prevenire la ricomparsa o la recidiva di criptococcosi o candidiasi mucocutanea (orofaringea, esofagea) nei lattanti e nei bambini con HIV, la dose raccomandata è di 3-6 mg/kg una volta al giorno. Una dose di 6 mg/kg una volta al giorno è raccomandata per la profilassi contro la recidiva o la ricomparsa della coccidioidomicosi in questi pazienti pediatrici.

Interazioni

In generale, con il fluconazolo si osservano meno interazioni rispetto a itraconazolo o ketoconazolo. L'uso concomitante di rifampicina con fluconazolo riduce le concentrazioni plasmatiche di fluconazolo. L'idroclorotiazide e il fluconazolo hanno determinato aumenti clinicamente irrilevanti delle concentrazioni plasmatiche di fluconazolo.

Il fluconazolo può interferire con il metabolismo di altri farmaci, soprattutto inibendo gli isoenzimi del citocromo P450 CYP3A4 e CYP2C9. Questo può spiegare gli aumenti riportati delle concentrazioni plasmatiche di bosentan, ciclosporina, midazolam, nevirapina, amitriptilina, nortriptilina, fenitoina, rifabutina, ipoglicemizzanti sulfonilureici e nateglinide, inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 come celecoxib e parecoxib, tacrolimus, triazolam, warfarin e zidovudina. Il fluconazolo può inibire la formazione di un metabolita tossico del sulfametossazolo. L'aumento delle concentrazioni di terfenadina dopo alte dosi di fluconazolo è stato associato ad anomalie ECG.

Un effetto simile è prevedibile anche con l'astemizolo. Tuttavia, l'uso concomitante di fluconazolo con cisapride può aumentare le concentrazioni di cisapride e causare la relativa tossicità, quindi dovrebbe essere evitato. L'uso di fluconazolo con astemizolo, cisapride o terfenadina dovrebbe essere evitato per il rischio di aritmie cardiache. La sincope è stata attribuita all'aumento delle concentrazioni di amitriptilina osservato quando l'amitriptilina è stata somministrata insieme al fluconazolo.

Il fluconazolo può anche ridurre la clearance della teofillina. È stato riportato che la concentrazione degli steroidi contraccettivi può sia aumentare sia diminuire nei pazienti che assumono fluconazolo, e l'efficacia dei contraccettivi orali può risultarne influenzata. Per ulteriori informazioni sulle interazioni tra farmaci metabolizzati dall'isoenzima del citocromo P450 CYP3A e gli azoli, vedere sotto itraconazolo.

Fluorochinoloni

Sia la levofloxacina sia il fluconazolo possono prolungare l'intervallo QT. L'uso contemporaneo di levofloxacina endovenosa e fluconazolo ha causato un episodio di torsade de pointes in un paziente in emodialisi.

Interazioni microbiologiche

In vitro è stato osservato un effetto antifungino sinergico di terbinafina e fluconazolo contro ceppi di Candida albicans.

Resistenza

L'emergere di ceppi di Candida spp. resistenti al fluconazolo è diventato sempre più importante, soprattutto nei pazienti immunocompromessi che ricevono una profilassi a lungo termine con fluconazolo. Oltre alla resistenza in Candida albicans, in questi pazienti sono state osservate infezioni da Candida dubliniensis, Candida glabrata e Candida krusei, tutte potenzialmente meno sensibili al fluconazolo rispetto a Candida albicans. Durante la terapia con fluconazolo è stata riportata anche resistenza secondaria di Candida glabrata.

La resistenza al fluconazolo è stata segnalata più spesso rispetto a quella al ketoconazolo o all'itraconazolo, probabilmente in relazione all'ampio uso del farmaco. Inoltre, è stata riportata resistenza crociata con altri azoli e con amfotericina B.

La resistenza al fluconazolo è stata segnalata anche in Cryptococcus neoformans e Histoplasma capsulatum. In un paziente con infezione da HIV è stata documentata la comparsa di istoplasmosi durante il trattamento con fluconazolo. C. neoformans resistente al fluconazolo è stato isolato da un paziente immunocompetente non precedentemente esposto ad antifungini azolici.

Interazioni farmaco-farmaco con fluconazolo

Alfentanil

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e crossover su nove soggetti, fluconazolo 400 mg ha ridotto del 55% la clearance di alfentanil 20 microgrammi/kg e ne ha aumentato gli effetti soggettivi.

Amitriptilina

È stata riportata un'interazione tra fluconazolo e amitriptilina.

• Un ragazzo di 12 anni con rabdomiosarcoma prostatico ha avuto episodi periodici di sincope per 7 mesi durante l'assunzione di fluconazolo per mucosite indotta da chemioterapia. Aveva già assunto fluconazolo senza problemi, ma prendeva anche una dose stabile di amitriptilina per dolore neuropatico. Dopo la sospensione dell'amitriptilina non ha avuto altri episodi. L'effetto è stato confermato dalla reintroduzione.

L'assunzione contemporanea di fluconazolo probabilmente aumenta l'esposizione all'amitriptilina. Tre segnalazioni in adulti hanno mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di amitriptilina con la somministrazione concomitante di fluconazolo; in una donna di 57 anni, l'intervallo QT si è prolungato con comparsa di torsade de pointes.

Amfotericina

Studi in vitro e sperimentazioni sugli animali hanno dato risultati contrastanti riguardo a un possibile antagonismo tra gli effetti del fluconazolo e dell'amfotericina sulle specie di Candida. Tuttavia, ampi studi randomizzati e in doppio cieco, che hanno confrontato fluconazolo con e senza amfotericina per 5 giorni in pazienti non neutropenici con candidiemia, non hanno mostrato evidenze di antagonismo, ma piuttosto una più rapida eliminazione dell'organismo dal sangue e una tendenza verso un esito migliore in chi ha ricevuto la combinazione.

Antiacidi

L'assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale non è influenzato dal pH gastrico; pertanto, antiacidi come co-magaldrox non lo modificano.

Antistaminici

L'uso concomitante di terfenadina con fluconazolo può portare a concentrazioni pericolosamente elevate di terfenadina, causando cardiotossicità. Si sospetta che lo stesso possa accadere con astemizolo.

Benzodiazepine

Dodici uomini sani sono stati inclusi in uno studio randomizzato, in doppio cieco, crossover a quattro bracci per valutare l'interazione del fluconazolo con bromazepam. Dopo un pretrattamento di 4 giorni con fluconazolo orale (100 mg/giorno) o placebo, hanno ricevuto dosi singole di bromazepam (3 mg) per via orale o rettale. Il fluconazolo non ha causato cambiamenti significativi nella farmacocinetica e nella farmacodinamica del bromazepam orale o rettale.

Il fluconazolo ha aumentato le concentrazioni ematiche di midazolam e triazolam.

Gli effetti del fluconazolo (dose di carico di 400 mg seguita da 200 mg/giorno) sulla cinetica del midazolam sono stati studiati in 10 adulti intubati meccanicamente che ricevevano un'infusione stabile di midazolam. Le concentrazioni di midazolam sono aumentate fino a quattro volte dopo l'inizio della terapia con fluconazolo; questi cambiamenti erano più marcati nei pazienti con insufficienza renale. Durante lo studio, il rapporto tra α-idrossi midazolam e midazolam è progressivamente diminuito. Gli autori hanno concluso che, nei pazienti in terapia intensiva che ricevono fluconazolo, si dovrebbe considerare una riduzione della dose di midazolam se il livello di sedazione aumenta.

In uno studio sulla farmacocinetica e farmacodinamica del midazolam orale 7,5-15 mg, il passaggio dall'inibizione del metabolismo con itraconazolo 200 mg/giorno all'induzione del metabolismo con rifampicina 600 mg/giorno ha causato una variazione fino a 400 volte dell'AUC del midazolam orale.

Calcioantagonisti

Il fluconazolo ha potenziato gli effetti ipotensivi della nifedipina aumentandone le concentrazioni plasmatiche in un paziente di 16 anni con feocromocitoma maligno, in terapia cronica con nifedipina per ipertensione arteriosa, che aveva ricevuto fluconazolo per setticemia da Candida.

Carbamazepina

Il fluconazolo può causare tossicità da carbamazepina, presumibilmente tramite inibizione del CYP3A4.

• Un uomo di 33 anni in terapia stabile con carbamazepina (400 mg tre volte al giorno) per una crisi epilettica è diventato stuporoso a causa di tossicità da carbamazepina dopo aver assunto fluconazolo 150 mg/giorno per 3 giorni. La sospensione di entrambi i farmaci ha determinato una diminuzione delle concentrazioni di carbamazepina (concentrazione massima 25 µg/ml) e il ritorno allo stato mentale basale. La carbamazepina è stata ripresa e il paziente non ha avuto ulteriori eventi avversi.
• Le concentrazioni sieriche di carbamazepina sono aumentate durante la somministrazione concomitante di fluconazolo (400 mg/giorno) in un uomo di 38 anni.

Ciclosporina

Il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di ciclosporina inibendo il CYP3A4. In alcuni studi gli effetti sono stati minimi o assenti, ma in altri il fluconazolo ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina. Le differenze nella dose e nella durata del trattamento con fluconazolo potrebbero spiegare queste discrepanze. Ad esempio, non è stata osservata interazione con dosi di fluconazolo di 100 mg/giorno, mentre dosi elevate di fluconazolo (400 mg/giorno o più) aumentavano le concentrazioni ematiche di ciclosporina e tacrolimus.

L'interazione tra ciclosporina e fluconazolo è stata valutata retrospettivamente in 19 riceventi di trapianto di rene e pancreas/rene. Sia il fluconazolo endovenoso sia quello orale hanno alterato la concentrazione ematica di ciclosporina. Cinque soggetti non hanno mostrato un'interazione significativa, mentre 15 sì. Nessun paziente ha sviluppato nefrotossicità o rigetto correlati alla terapia antifungina.

Gli effetti di dosi più elevate di fluconazolo sull'immunosoppressione con ciclosporina sono stati studiati in sei pazienti sottoposti a trapianto renale, nell'ambito di uno studio prospettico, in aperto e con disegno crossover. La funzionalità renale basale, l'AUC della ciclosporina, la Cmax, la Cmin, il tempo al picco (Tmax) e la clearance sono stati confrontati con i valori rilevati a 2, 4 e 7 giorni dall'inizio del fluconazolo per os alla dose di 200 mg al giorno. Dall'ottavo giorno in poi, la dose di ciclosporina è stata ridotta del 50% e i suddetti parametri sono stati nuovamente valutati al giorno 14. I risultati sono riportati nella Tabella 1. Con l'ANOVA per misure ripetute, solo l'AUC e la Cmax al giorno 4 di trattamento con fluconazolo risultavano significativamente più elevate rispetto al giorno 0. Non sono state osservate variazioni significative della clearance e del Tmax della ciclosporina. Gli autori hanno concluso che le variazioni della Cmin potrebbero non essere sufficientemente sensibili per rilevare l'interazione descritta e hanno suggerito di monitorare l'AUC intorno al quarto giorno di trattamento per guidare l'aggiustamento della dose di ciclosporina in tutti i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo.

Cimetidina

L'assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale non è influenzato dal pH gastrico; pertanto, la cimetidina non ha effetto.

Claritromicina

Gli effetti di fluconazolo e claritromicina sulla farmacocinetica della rifabutina e della 25-O-desacetilrifabutina sono stati studiati in 10 pazienti con HIV in trattamento con rifabutina, in associazione a fluconazolo e claritromicina ai dosaggi previsti dal protocollo dello studio. È stato osservato un aumento del 76% dell'AUC plasmatica della rifabutina quando fluconazolo o claritromicina venivano somministrati singolarmente e un aumento del 152% quando entrambi venivano somministrati in concomitanza. Gli autori hanno concluso che i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di effetti indesiderati della rifabutina quando questa viene somministrata insieme a fluconazolo o claritromicina.

Ciclofosfamide

La ciclofosfamide è un profarmaco metabolizzato dagli enzimi CYP450 per produrre specie alchilanti citotossiche, e l'entità del metabolismo della ciclofosfamide è correlata sia all'efficacia del trattamento sia alla tossicità. Studi in vitro su sei microsomi epatici umani hanno mostrato che la IC50 del fluconazolo per la riduzione della produzione di 4-idrossiciclofosfamide era di 9-80 µmol/l.

Uno studio retrospettivo su 22 bambini con tumori ha esaminato la possibile interazione tra fluconazolo e ciclofosfamide. Sono stati selezionati bambini con un profilo accertato di metabolismo della ciclofosfamide che non assumevano altri farmaci noti per influenzarne il metabolismo. Nove assumevano fluconazolo e 13 fungevano da controlli. La clearance plasmatica era significativamente inferiore nei pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo (2,4 contro 4,2 l/ora/m). Non è chiaro se questa interazione possa ridurre l'efficacia terapeutica della ciclofosfamide.

Doxorubicina

L'effetto del fluconazolo sulla farmacocinetica plasmatica della doxorubicina è stato valutato in uno studio crossover randomizzato su primati non umani. Il fluconazolo (10 mg/kg/giorno) è stato somministrato per via endovenosa per 4 giorni prima della doxorubicina (2,0 mg/kg endovenosa). Il pretrattamento con fluconazolo non ha modificato la farmacocinetica della doxorubicina e l'incidenza di neutropenia grave (conteggio assoluto dei neutrofili inferiore a 0,5 x 10^9/l) è risultata più alta con la sola doxorubicina rispetto alla combinazione di doxorubicina e fluconazolo. Il fluconazolo, quindi, non sembra contribuire agli effetti mielosoppressivi della doxorubicina.

Flucitosina

L'uso concomitante di fluconazolo e flucitosina può avere un effetto additivo. Questa combinazione potrebbe essere utile nel trattamento della meningite criptococcica.

Inibitori della proteasi HIV

L'interazione farmacocinetica tra fluconazolo 400 mg una volta al giorno e indinavir 1000 mg tre volte al giorno è stata valutata in uno studio crossover controllato con placebo della durata di 8 giorni; non è stata riscontrata alcuna interazione significativa.

L'effetto del fluconazolo sulla farmacocinetica allo stato stazionario di ritonavir e saquinavir è stato studiato in pazienti con infezione da HIV-1. I pazienti hanno ricevuto l'inibitore della proteasi da solo il giorno 1 (saquinavir 1200 mg tre volte al giorno, n=5, oppure ritonavir 600 mg due volte al giorno) e successivamente in associazione con fluconazolo 400 mg il giorno 2 e 200 mg nei giorni 3-8. L'aumento mediano dell'AUC del saquinavir è stato del 50%, mentre la Cmax mediana è aumentata del 56%. Al contrario, il fluconazolo non ha influenzato la farmacocinetica del ritonavir.

Metadone

È stata segnalata un'interazione tra fluconazolo e metadone, quest'ultimo substrato di CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19.

Durante l'assunzione di una dose stabile di metadone, un uomo di 60 anni con cancro avanzato ha sviluppato depressione respiratoria 2 giorni dopo aver ricevuto fluconazolo endovenoso per una candidiasi orale refrattaria. Il naloxone endovenoso ha invertito la depressione respiratoria.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo su 25 pazienti, fluconazolo 200 mg/giorno ha aumentato le concentrazioni di metadone; tuttavia, i pazienti trattati con fluconazolo non hanno manifestato segni o sintomi di sovradosaggio narcotico significativo.

Omeprazolo

L'assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale non è influenzato dal pH gastrico; pertanto, l'omeprazolo non ha effetto. L'omeprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato mediante reazioni di 5-idrossilazione e sulfoossidazione, catalizzate prevalentemente da CYP2C19 e CYP3A4, rispettivamente. Il fluconazolo è un potente inibitore competitivo di CYP2C19 e un debole inibitore di CYP3A4. L'effetto del fluconazolo sulla farmacocinetica di una singola dose orale di omeprazolo 20 mg è stato valutato dopo una singola dose orale di fluconazolo 100 mg e dopo 4 giorni di somministrazione orale di 100 mg/giorno in 18 volontari maschi sani. Il fluconazolo ha aumentato il Cmax e l'AUC media dell'omeprazolo e ne ha prolungato l'emivita (2,59 contro 0,85 ore).

Contraccettivi orali

Il fluconazolo non ha alterato in modo significativo la farmacocinetica di etinilestradiolo o norgestrel, e gli sperimentatori hanno interpretato questo dato ritenendo che il trattamento con fluconazolo in una persona che usa contraccettivi orali non aumenterebbe il rischio di gravidanza. Tuttavia, lo studio ha utilizzato una dose di 50 mg di fluconazolo, mentre con dosi più elevate sono stati osservati risultati diversi.

In un altro studio, il fluconazolo ha ridotto la disponibilità sistemica di etinilestradiolo in un contraccettivo orale, ma le dosi usate non sono state riportate.

In uno studio crossover in aperto condotto su 10 soggetti giovani e sani, fluconazolo 150 mg ha aumentato le concentrazioni sieriche di etinilestradiolo in soggetti trattati con etinilestradiolo alla dose di 30-35 µg al giorno.

La potenziale interazione farmacocinetica tra fluconazolo 300 mg una volta alla settimana e un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo e norethindrone (Ortho-Novum 7/7/7; Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc, Raritan, NJ) è stata studiata in uno studio controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato, crossover a due vie, su 26 donne sane di età compresa tra 18 e 36 anni. Durante il primo ciclo assumevano solo il contraccettivo orale. Nel secondo ciclo sono state assegnate casualmente a contraccettivo + fluconazolo oppure contraccettivo + placebo. Nel terzo ciclo hanno ricevuto l'altro trattamento.

Il fluconazolo ha causato aumenti piccoli ma statisticamente significativi dell'AUC0-24 di etinilestradiolo e norethindrone. Le donne trattate con fluconazolo non hanno manifestato effetti collaterali correlati al trattamento.

Quindi, sembra che non vi sia alcun rischio di fallimento contraccettivo dovuto all'assunzione concomitante di fluconazolo.

Fenitoina

La somministrazione concomitante di fluconazolo e fenitoina ha portato a concentrazioni notevolmente più elevate di fenitoina.

Rifamicine

La combinazione di rifampicina con fluconazolo ha effetti insignificanti.

Statine

Gli effetti del fluconazolo sulle concentrazioni plasmatiche di fluvastatina e pravastatina sono stati studiati in due studi separati, randomizzati, in doppio cieco, crossover a due fasi. Volontari sani hanno ricevuto fluconazolo per via orale (400 mg il giorno 1 e 200 mg nei giorni successivi) oppure placebo. Il giorno 4 hanno ricevuto una singola dose orale di fluvastatina 40 mg o pravastatina 40 mg.

Il fluconazolo ha aumentato l'AUC plasmatica e l'emivita della fluvastatina dell'80%, ma non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica della pravastatina. Il meccanismo della prolungata eliminazione della fluvastatina è probabilmente dovuto all'inibizione del CYP2C9. Al contrario, la pravastatina sembra non essere suscettibile alle interazioni con fluconazolo e altri inibitori del CYP2C9.

L'effetto del fluconazolo sulla farmacocinetica della rosuvastatina è stato studiato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, crossover a due vie, controllato con placebo. Volontari maschi sani hanno ricevuto fluconazolo 200 mg/giorno oppure placebo per 11 giorni; la rosuvastatina 80 mg è stata somministrata il giorno 8. Le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina, N-desmetil rosuvastatina e degli inibitori attivi e totali della HMG-CoA reduttasi sono state misurate fino a 96 ore dopo la dose.

Il fluconazolo ha aumentato l'AUC e il Cmax della rosuvastatina rispettivamente del 14% e 9%. I dati limitati disponibili per il metabolita N-desmetilato hanno mostrato una riduzione del Cmax di circa il 25%. Il fluconazolo non ha influenzato la quota di inibitori attivi o totali della HMG-CoA reduttasi circolanti rappresentata dalla rosuvastatina. Pertanto, il fluconazolo ha prodotto solo cambiamenti minori nella cinetica della rosuvastatina, clinicamente non rilevanti.

Sulfoniluree

La somministrazione concomitante di fluconazolo e tolbutamide ha aumentato le concentrazioni di tolbutamide.

• Un paziente HIV positivo di 56 anni con diabete mellito, che assumeva gliclazide 160 mg/giorno, ha sviluppato una grave ipoglicemia durante il trattamento con co-trimoxazolo 480 mg/giorno e fluconazolo 200 mg/giorno. Gli autori hanno ipotizzato che il fluconazolo potesse aver inibito il metabolismo della gliclazide attraverso l'inibizione del CYP2C9.

Gli effetti di fluconazolo e fluvoxamina sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica di glimepiride sono stati studiati in uno studio randomizzato, in doppio cieco, crossover, su 12 volontari sani che hanno assunto fluconazolo 200 mg/giorno (400 mg il primo giorno), fluvoxamina 100 mg/giorno oppure placebo una volta al giorno per 4 giorni. Il giorno 4 hanno ricevuto una singola dose orale di glimepiride 0,5 mg.

Il fluconazolo ha aumentato l'AUC totale media del glimepiride al 238%, la concentrazione plasmatica massima al 151% dei valori di controllo, e l'emivita del glimepiride si è prolungata da 2,0 a 3,3 ore. Questo è probabilmente dovuto all'inibizione della biotrasformazione del glimepiride mediata dal CYP2C9 da parte del fluconazolo. Tuttavia, il fluconazolo non ha causato cambiamenti statisticamente significativi negli effetti del glimepiride sulla glicemia.

Tacrolimus

Poiché il tacrolimus è metabolizzato dai CYP3A4 intestinali ed epatici, i farmaci che inibiscono CYP3A4 possono ridurne il metabolismo e aumentare le concentrazioni plasmatiche.

L'effetto del fluconazolo sulle concentrazioni plasmatiche di tacrolimus è stato studiato in otto pazienti sottoposti a trapianto di fegato nei quali la profilassi con fluconazolo (200 mg/giorno) è stata interrotta a causa di aumento delle transaminasi epatiche, disfunzione renale o eosinofilia (n = 1 per ciascun evento). Le concentrazioni calcolate di tacrolimus sono diminuite dal 13% all'81% (mediana 41%) tra il quarto e il nono giorno dopo la sospensione del fluconazolo. Le concentrazioni di tacrolimus devono essere monitorate attentamente e le dosi aumentate se necessario dopo la sospensione del fluconazolo.

L'interazione tra tacrolimus e fluconazolo è stata valutata retrospettivamente in 19 riceventi di trapianto renale e pancreas/rene. Sia il fluconazolo endovenoso sia quello orale hanno alterato la concentrazione ematica di tacrolimus. Cinque soggetti non hanno mostrato un'interazione significativa, mentre 15 sì. Nessun paziente ha sviluppato nefrotossicità o rigetto correlati alla terapia antifungina.

• Un ragazzo di 17 anni con fibrosi cistica che assumeva Itraconazolo dopo un trapianto polmone-fegato presentava alte concentrazioni di valle di tacrolimus nonostante la dose relativamente bassa (0,1-0,3 mg/kg/giorno).
• Un paziente che assumeva tacrolimus 0,085 mg/kg due volte al giorno con itraconazolo 200-400 mg/giorno ha sviluppato chetoacidosi, neutropenia e trombocitopenia, richiedendo la sospensione di entrambi i farmaci.
• Un ricevente di trapianto renale di 34 anni in terapia stabile con tacrolimus e metilprednisolone ha ricevuto itraconazolo 100 mg due volte al giorno per un'infezione da lievito delle vie urinarie. La terapia concomitante con Itraconazolo ha portato a un aumento marcato delle concentrazioni minime di tacrolimus al secondo giorno di trattamento (da 13 a 21 µg/ml) e a un aumento della creatinina sierica, rendendo necessario ridurre la dose di tacrolimus del 50%.

Alla sospensione di Itraconazolo, l'effetto sulla cinetica del tacrolimus ha richiesto 12 giorni per annullarsi. L'effetto inibitorio di Itraconazolo si è manifestato rapidamente, mentre il tempo necessario alla sua scomparsa è stato molto più lungo, un aspetto importante per la gestione clinica. Pertanto, durante la co-somministrazione di Itraconazolo e tacrolimus, è fondamentale monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus ed effettuare aggiustamenti posologici accurati per evitare tossicità.

Warfarin

La somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin ha portato in alcuni casi al prolungamento del tempo di protrombina.

Zidovudina

La combinazione di fluconazolo con acido valproico ha inibito la glucuronidazione della zidovudina nei microsomi epatici umani in vitro più di altri farmaci, come atovaquone e metadone.

Effetti avversi

Gli effetti avversi segnalati con fluconazolo interessano più spesso il tratto gastrointestinale e includono dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea, vomito e alterazioni del gusto. Altri effetti indesiderati comprendono cefalea, vertigini, leucopenia, trombocitopenia, iperlipidemie e aumento degli enzimi epatici. Una grave epatotossicità è stata riportata in pazienti con malattie di base gravi come AIDS o tumori maligni. Anafilassi e angioedema sono stati segnalati raramente. Le reazioni cutanee sono rare, ma sono state osservate reazioni esfoliative come necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson, più spesso nei pazienti con AIDS.

Alopecia

L'alopecia è stata segnalata occasionalmente in pazienti che assumevano fluconazolo, soprattutto durante un uso prolungato.

Effetto sull'equilibrio elettrolitico

L'ipokaliemia è stata associata al fluconazolo in 3 pazienti con leucemia mieloide acuta.

Effetti sul cuore

Prolungamento dell'intervallo QT e torsade de pointes sono stati riportati raramente in pazienti che assumevano fluconazolo.

Effetti sul fegato

Sebbene le gravi reazioni epatiche da fluconazolo siano rare, sono state segnalate soprattutto in pazienti con malattie di base gravi o disfunzione epatica. L'aumento degli enzimi epatici è frequente e sono stati riportati anche casi di ittero. La necrosi epatica è stata osservata raramente post mortem in pazienti con grave malattia di base che avevano ricevuto fluconazolo. In uno di questi pazienti, l'epatotossicità è stata considerata dose-dipendente.

Ipersensibilità

La desensibilizzazione è stata eseguita con successo in un paziente con AIDS che mostrava ipersensibilità sia al fluconazolo sia all'Itraconazolo. Per sette giorni sono state somministrate dosi orali gradualmente crescenti di fluconazolo (a partire da 5 mg al giorno); successivamente, la dose è stata mantenuta a 400 mg al giorno. Non sono state osservate reazioni avverse durante il periodo di desensibilizzazione né nei tre mesi precedenti alla pubblicazione del caso.

Precauzioni

Il fluconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica o renale. Sono state osservate anomalie degli esami ematologici, epatici e renali in pazienti con gravi malattie di base come AIDS o tumori maligni. Raramente sono stati riportati casi di torsade de pointes e prolungamento del QT; si raccomanda quindi cautela nei pazienti con condizioni proaritmiche. La teratogenicità è stata osservata negli animali a dosi elevate di fluconazolo, pertanto l'uso non è raccomandato in gravidanza.

Allattamento

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle plasmatiche materne. Tuttavia, le informazioni autorizzate sul prodotto non ne raccomandano l'uso nelle donne che allattano. In un rapporto non sono stati osservati effetti indesiderati, a parte un lieve aumento dei livelli di lattato deidrogenasi, in un neonato esposto al fluconazolo attraverso il latte materno per sei settimane. In Italia, le decisioni sull'uso durante l'allattamento dovrebbero basarsi sulle informazioni approvate sul prodotto e sulla valutazione clinica di benefici e rischi.

Gravidanza

Alte dosi (tossiche) di fluconazolo, Itraconazolo e ketoconazolo sono state riportate come teratogene nei roditori.

Sebbene vi siano pochi dati sull'uso di questi farmaci in gravidanza umana, è stato descritto il caso di una donna che ha assunto fluconazolo 400 mg al giorno per tutta la gravidanza e ha partorito un neonato con gravi anomalie craniofacciali e degli arti. Le anomalie somigliavano a quelle associate alla sindrome di Antley-Bixler, un disturbo genetico. Tuttavia, un effetto teratogeno non può essere escluso.

Sebbene gli studi di monitoraggio degli eventi relativi al fluconazolo non abbiano evidenziato effetti avversi sul feto, si sono verificati difetti congeniti in neonati le cui madri avevano ricevuto alte dosi di fluconazolo per tre mesi o più. I dati raccolti dal produttore, relativi a 198 donne esposte a Itraconazolo durante il primo trimestre di gravidanza, indicano che il tasso di malformazioni sia nelle donne esposte sia nei controlli corrisponde al rischio basale previsto per la popolazione generale.

Tuttavia, i produttori raccomandano di evitare fluconazolo, Itraconazolo e ketoconazolo durante la gravidanza. Le informazioni autorizzate indicano che dosi di voriconazolo equivalenti a quelle terapeutiche sono teratogene ed embriotossiche nei roditori. Pertanto, si consiglia di evitare l'uso di voriconazolo in gravidanza e che le donne in età fertile utilizzino una contraccezione efficace durante il trattamento.

Raccomandazioni simili sono state fatte per il posaconazolo. Altri antifungini azolici, tra cui butoconazolo, clotrimazolo, econazolo, miconazolo, sulconazolo, terconazolo e tioconazolo, risultano embriotossici ma non teratogeni nei roditori a dosi elevate. Molti di questi farmaci sono usati per via topica o intravaginale e l'assorbimento sistemico da queste vie varia. Pur non essendo necessariamente controindicati in gravidanza, questi potenziali rischi devono essere considerati nella scelta della terapia antifungina per queste pazienti.