Augmentin (Amoxicillina E Clavulanato)

Amoxicillina e clavulanato di potassio è una combinazione fissa di amoxicillina triidrato (un antibiotico aminopenicillinico) e del sale di potassio dell'acido clavulanico (un inibitore delle beta-lattamasi); l'acido clavulanico amplia in modo sinergico lo spettro d'azione dell'amoxicillina contro molti ceppi batterici produttori di beta-lattamasi. In Italia, questa combinazione viene comunemente prescritta nella pratica clinica quando si ritiene necessaria una copertura antibatterica più ampia.

Indicazioni

Amoxicillina e clavulanato di potassio si usa per via orale nel trattamento di infezioni delle vie respiratorie inferiori, otite media, sinusite, infezioni della pelle e dei tessuti molli e infezioni delle vie urinarie causate da organismi sensibili. È stato usato per via orale anche nel trattamento del cancroide e della gonorrea causati da organismi sensibili.

Amoxicillina e clavulanato di potassio si usa soprattutto per trattare infezioni causate da ceppi sensibili produttori di beta-lattamasi di Moraxella catarrhalis (precedentemente Branhamella catarrhalis), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella e Staphylococcus aureus.

Sebbene amoxicillina e clavulanato di potassio possa essere efficace anche nel trattamento di infezioni causate da organismi non produttori di beta-lattamasi sensibili alla sola amoxicillina, molti clinici ritengono preferibile usare l'aminopenicillina da sola in questi casi. In genere, amoxicillina e clavulanato di potassio viene quindi riservato al trattamento di infezioni causate, o sospettate di essere causate, da organismi produttori di beta-lattamasi quando l'aminopenicillina da sola non sarebbe efficace.

Prima di iniziare la terapia con amoxicillina e clavulanato di potassio, è opportuno prelevare campioni adeguati per identificare l'organismo responsabile ed eseguire i test di sensibilità in vitro.

La terapia con amoxicillina e clavulanato di potassio può essere iniziata in attesa dei risultati dei test di sensibilità, se si ritiene che l'infezione sia causata da batteri produttori di beta-lattamasi sensibili al farmaco, ma deve essere interrotta se l'organismo risulta resistente. Se l'infezione risulta causata da organismi non produttori di beta-lattamasi sensibili alle aminopenicilline, alcuni clinici suggeriscono che in genere la terapia debba essere modificata passando alla sola aminopenicillina, salvo che ciò non sia poco pratico.

Infezioni batteriche aerobie Gram-positive

Amoxicillina e clavulanato di potassio si è dimostrato efficace per via orale negli adulti e nei bambini nel trattamento di ascessi, cellulite e impetigine causati da Staphylococcus aureus e S. epidermidis produttori o non produttori di penicillinasi, Streptococcus pyogenes (streptococchi beta-emolitici di gruppo A) o Corynebacterium. I risultati di diversi studi controllati indicano che amoxicillina e clavulanato di potassio è efficace quanto cefaclor nel trattamento di queste infezioni.

Tuttavia, le penicilline naturali sono generalmente i farmaci di scelta per trattare le infezioni causate da stafilococchi non produttori di penicillinasi o da streptococchi beta-emolitici di gruppo A, mentre le penicilline resistenti alla penicillinasi sono generalmente i farmaci di scelta per le infezioni causate da stafilococchi produttori di penicillinasi sensibili. Amoxicillina e clavulanato di potassio non deve essere usato nel trattamento di infezioni causate da stafilococchi resistenti alla meticillina, anche se i test di sensibilità in vitro possono indicare che l'organismo è sensibile al farmaco.

Infezioni batteriche aerobie Gram-negative

Infezioni da Haemophilus

Amoxicillina e clavulanato di potassio si è generalmente dimostrato efficace negli adulti e nei bambini nel trattamento dell'otite media e delle infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori, come bronchite, sinusite e riacutizzazioni acute di bronchite cronica causate da H. influenzae sensibile. Alcuni clinici suggeriscono che amoxicillina e clavulanato di potassio sia un farmaco di scelta per la terapia anti-infettiva empirica dell'otite media e della sinusite nelle comunità con alta incidenza di H. influenzae o M. catarrhalis resistenti all'ampicillina, e per le infezioni che non rispondono ad altri regimi.

Cancroide

Amoxicillina e clavulanato di potassio per via orale (500 mg di amoxicillina e 125 o 250 mg di acido clavulanico ogni 8 ore per 7 giorni) si è dimostrato efficace nel trattamento del cancroide (ulcere genitali causate da H. ducreyi); il tempo medio di guarigione completa delle ulcere con la terapia è stato di 6,5-11,4 giorni e i bubboni di solito si sono risolti entro 4 settimane. Tuttavia, amoxicillina e clavulanato di potassio non è incluso nelle attuali linee guida italiane ed europee per il trattamento del cancroide; i regimi raccomandati includono in genere una dose orale singola di azitromicina, una dose intramuscolare singola (IM) di ceftriaxone, un regime di 3 giorni di ciprofloxacina orale o un regime di 7 giorni di eritromicina orale.

Infezioni da Moraxella catarrhalis

Le infezioni causate da M. catarrhalis produttore di beta-lattamasi sono state segnalate con frequenza crescente. Questo organismo è stato recentemente riconosciuto come una causa comune di otite media e sinusite mascellare nei bambini e di bronchite e polmonite negli adulti, soprattutto in quelli con malattie polmonari croniche. Più raramente sono stati riportati sepsi, endocardite, uretrite, meningite, oftalmia neonatale e congiuntivite causate da M. catarrhalis.

Amoxicillina e clavulanato di potassio si è generalmente dimostrato efficace nel trattamento delle infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori causate da M. catarrhalis e molti clinici lo considerano un farmaco di scelta per queste infezioni. Si è dimostrato efficace anche nel trattamento dell'otite media acuta e della sinusite mascellare acuta causate da M. catarrhalis. In diversi studi controllati, amoxicillina e clavulanato di potassio è risultato più efficace del cefaclor nel trattamento empirico dell'otite media acuta nei bambini da 2 mesi a 12 anni.

Sebbene gli effetti indesiderati gastrointestinali siano stati più frequenti con amoxicillina e clavulanato di potassio rispetto al cefaclor, amoxicillina e clavulanato di potassio sembra essere più attivo contro M. catarrhalis produttore di beta-lattamasi. Alcuni clinici suggeriscono che sia un farmaco di scelta per il trattamento empirico di otite media e sinusite nelle comunità con alta incidenza di M. catarrhalis produttore di beta-lattamasi.

Gonorrea

Amoxicillina e clavulanato di potassio è stato usato con successo moderato per il trattamento orale della gonorrea non complicata causata da ceppi di N. gonorrhoeae produttori di penicillinasi (PPNG) o da ceppi non produttori di penicillinasi. Regimi costituiti da una dose orale singola di amoxicillina (3 g) e acido clavulanico (125-500 mg), con o senza probenecid orale (1 g), si sono dimostrati efficaci in alcuni casi nel trattamento della gonorrea non complicata causata da PPNG o da N. gonorrhoeae non produttori di penicillinasi.

Tuttavia, con questi regimi a dose singola sono stati segnalati fallimenti terapeutici nel trattamento di infezioni causate da PPNG, anche se in alcuni casi i test in vitro indicavano sensibilità al farmaco. Le penicilline, compresi amoxicillina e clavulanato di potassio, non sono incluse nelle attuali raccomandazioni delle linee guida per il trattamento della gonorrea in Italia.

Infezioni del tratto urinario

Amoxicillina e clavulanato di potassio si è generalmente dimostrato efficace per via orale negli adulti e nei bambini nel trattamento di infezioni delle vie urinarie complicate e non complicate causate da organismi sensibili, tra cui E. coli, Klebsiella, Enterobacter o P. mirabilis. Sebbene la maggior parte dei ceppi di Enterobacter sia resistente ad amoxicillina e clavulanato di potassio in vitro, il farmaco si è dimostrato efficace in alcuni casi nel trattamento delle infezioni urinarie causate da questo organismo.

Poiché amoxicillina e clavulanato di potassio è attivo in vitro contro molti patogeni urinari resistenti alle aminopenicilline, alcuni clinici suggeriscono che la combinazione possa essere preferita ad ampicillina o amoxicillina da sole per il trattamento iniziale delle infezioni urinarie; tuttavia, sono necessari ulteriori studi per valutarne l'efficacia relativa rispetto ad altri anti-infettivi (ad esempio co-trimossazolo) nel trattamento delle infezioni urinarie.

Altre infezioni batteriche aerobie Gram-negative

Amoxicillina e clavulanato di potassio è stato usato nel trattamento di infezioni causate da Eikenella corrodens o Pasteurella multocida.

Infezioni batteriche anaerobie e miste aerobiche-anaerobie

Amoxicillina e clavulanato di potassio è stato usato per via orale con un certo successo in un numero limitato di pazienti per il trattamento di infezioni batteriche anaerobie e miste aerobiche-anaerobie, comprese infezioni intra-addominali e ginecologiche come endometrite, salpingite, cellulite pelvica e malattia infiammatoria pelvica acuta.

Sebbene amoxicillina e clavulanato di potassio per via orale si sia dimostrato efficace nel trattamento di queste infezioni, compresi i casi causati da Bacteroides fragilis, alcuni clinici ritengono che siano necessari ulteriori studi per valutarne l'efficacia nelle infezioni batteriche anaerobie e miste aerobiche-anaerobie e per stabilire se le concentrazioni sieriche e tissutali di amoxicillina e acido clavulanico ottenute con la somministrazione orale siano adeguate al trattamento di queste infezioni.

Otite media

Amoxicillina e clavulanato di potassio si usa per il trattamento dell'otite media acuta (OMA) causata da S. pneumoniae, H. influenzae (compresi i ceppi produttori di beta-lattamasi) o M. catarrhalis (compresi i ceppi produttori di beta-lattamasi). L'amoxicillina è generalmente considerata il farmaco di prima scelta per il trattamento iniziale dell'OMA, a meno che non si sospetti che l'infezione sia causata da batteri produttori di beta-lattamasi resistenti al farmaco, nel qual caso è raccomandato amoxicillina e clavulanato di potassio.

Nella pratica clinica italiana, come in altri contesti europei, l'amoxicillina rimane l'anti-infettivo di prima scelta per il trattamento dell'OMA non complicata, nonostante la crescente prevalenza di S. pneumoniae multiresistente e la presenza di H. influenzae o M. catarrhalis produttori di beta-lattamasi in molte comunità, perché è altamente efficace, ha uno spettro d'azione ristretto, si distribuisce bene nel liquido dell'orecchio medio ed è ben tollerata e poco costosa.

L'amoxicillina, soprattutto a dosaggi di 80-90 mg/kg/giorno, è in genere efficace nel trattamento dell'OMA causata da S. pneumoniae, compresi i ceppi con resistenza intermedia alle penicilline, ed è anche generalmente efficace nel trattamento dell'OMA causata dalla maggior parte dei ceppi di H. influenzae.

Amoxicillina e clavulanato di potassio (somministrato ad alto dosaggio), cefuroxima axetil orale o ceftriaxone IM sono raccomandati per il trattamento dell'OMA persistente o ricorrente nei pazienti che non hanno risposto a un precedente regime, compresa amoxicillina somministrata a dosaggio abituale o elevato.

Per il trattamento dell'OMA nei pazienti che hanno ricevuto una terapia anti-infettiva nei mesi precedenti, sono raccomandati amoxicillina ad alto dosaggio, amoxicillina e clavulanato di potassio ad alto dosaggio o cefuroxima axetil orale. Per ulteriori informazioni sul trattamento dell'OMA, sulla profilassi delle recidive di OMA, sul trattamento dell'OMA persistente o ricorrente e sul trattamento dell'otite media con effusione (OME), vedi Indicazioni: Otite media nel Paragrafo generale delle aminopenicilline 8:12.16.08.

Faringite e tonsillite

Pur non essendo considerato un farmaco di prima scelta per il trattamento di faringite e tonsillite causate da S. pyogenes (streptococchi beta-emolitici di gruppo A), amoxicillina e clavulanato di potassio è raccomandato come una delle possibili alternative per il trattamento di pazienti sintomatici con episodi multipli ricorrenti di faringite noti per essere causati da S. pyogenes. Le penicilline naturali (cioè 10 giorni di penicillina V orale o una singola dose IM di penicillina G benzatina) sono il trattamento di scelta per faringite e tonsillite streptococciche, sebbene l'amoxicillina orale sia spesso usata al posto della penicillina V nei bambini piccoli per il gusto più gradevole.

Se si verifica una ricomparsa di segni e sintomi di faringite poco dopo il completamento del regime raccomandato (entro poche settimane) ed è stato identificato S. pyogenes, è indicato un nuovo trattamento con lo stesso regime o con un altro regime di scelta; se vi sono dubbi sull'aderenza a un trattamento orale di 10 giorni, per il trattamento si dovrebbe usare penicillina G benzatina IM.

Alcuni clinici suggeriscono l'uso di un farmaco alternativo (ad esempio amoxicillina e clavulanato, clindamicina, un macrolide) per il trattamento successivo. Tuttavia, in presenza di episodi multipli ricorrenti di faringite sintomatica nell'arco di mesi o anni, può essere difficile stabilire se si tratti di veri episodi di infezione da S. pyogenes o se il paziente sia un portatore streptococcico faringeo a lungo termine che presenta episodi ripetuti di faringite non streptococcica (ad esempio faringite virale), per cui di solito il trattamento non è indicato.

La profilassi anti-infettiva continua (profilassi secondaria) per prevenire la recidiva di faringite streptococcica non è raccomandata in queste circostanze, salvo nei pazienti con una storia di febbre reumatica. Alcuni clinici raccomandano invece l'uso di un regime alternativo.

Sebbene non vi siano studi clinici controllati che ne valutino l'efficacia, le linee guida indicano che i soggetti sintomatici con episodi multipli ricorrenti di faringite documentata da S. pyogenes possono ricevere un regime a base di amoxicillina e clavulanato per via orale, clindamicina orale o penicillina G benzatina IM (con o senza rifampicina orale). Per ulteriori informazioni sul trattamento della faringite da S. pyogenes, vedi Faringite e tonsillite nella sezione Infezioni batteriche aerobie Gram-positive: Infezioni da Streptococcus pyogenes nella Dichiarazione generale sulle penicilline naturali 8:12.16.04.

Dosaggio e somministrazione

Ricostituzione e somministrazione

Amoxicillina e clavulanato di potassio si somministra per via orale. Le compresse masticabili devono essere ben masticate prima di essere ingerite. Amoxicillina e clavulanato di potassio è stato somministrato anche per via endovenosa (EV), ma una forma parenterale del farmaco non è attualmente disponibile in Italia. Poiché l'assorbimento gastrointestinale di amoxicillina e clavulanato di potassio non è influenzato dal cibo dopo la somministrazione orale delle formulazioni convenzionali, queste possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Tuttavia, l'assunzione durante i pasti può ridurre gli effetti indesiderati gastrointestinali.

Le compresse a rilascio prolungato della combinazione devono essere assunte all'inizio di un pasto per migliorare l'assorbimento gastrointestinale di amoxicillina e clavulanato e ridurre gli effetti indesiderati gastrointestinali; l'assorbimento di amoxicillina dalle compresse a rilascio prolungato si riduce se vengono assunte a digiuno, mentre l'assorbimento di clavulanato si riduce se queste compresse vengono assunte con un pasto ad alto contenuto di grassi.

La polvere per sospensione orale di amoxicillina e clavulanato di potassio deve essere ricostituita al momento della dispensazione aggiungendo la quantità di acqua specificata sul flacone, in modo da ottenere una sospensione contenente 125 mg di amoxicillina e 31,25 mg di acido clavulanico per 5 mL, 200 mg di amoxicillina e 28,5 mg di acido clavulanico per 5 mL, 250 mg di amoxicillina e 62,5 mg di acido clavulanico per 5 mL, oppure 600 mg di amoxicillina e 42,9 mg di acido clavulanico per 5 mL.

Dopo aver picchiettato il flacone per allentare completamente la polvere per sospensione orale, l'acqua deve essere aggiunta in 2 volte e la sospensione deve essere agitata bene dopo ogni aggiunta. La sospensione deve essere agitata accuratamente immediatamente prima di ogni somministrazione.

Dosaggio

Il dosaggio di amoxicillina e clavulanato di potassio è generalmente espresso in termini di contenuto di amoxicillina della combinazione fissa. Sebbene amoxicillina e clavulanato di potassio disponibile in commercio contenga amoxicillina sotto forma di triidrato e/o sale sodico e acido clavulanico come sale di potassio, la potenza dell'amoxicillina è calcolata su base anidra e la potenza del clavulanato di potassio è espressa in termini di acido clavulanico.

Amoxicillina e clavulanato di potassio è disponibile per somministrazione orale come polvere per sospensione orale con rapporto 4:1, 7:1 o 14:1 tra amoxicillina e acido clavulanico; come compresse masticabili con rapporto 4:1 o 7:1; come compresse rivestite con rapporto 2:1 o 4:1; come compresse divisibili con rapporto 7:1; e come compresse a rilascio prolungato con rapporto 16:1.

Le polveri per sospensione orale disponibili in commercio non devono essere considerate intercambiabili, perché contengono quantità diverse di acido clavulanico. La sospensione orale contenente 600 mg di amoxicillina e 42,9 mg di acido clavulanico per 5 mL (Augmentin ES-600®) è indicata solo per il trattamento dell'otite media acuta persistente o ricorrente in alcuni pazienti pediatrici da 3 mesi a 12 anni; la sicurezza e l'efficacia di questa preparazione nei bambini più piccoli e negli adolescenti o adulti non sono state stabilite.

Poiché le compresse rivestite contenenti 250 mg di amoxicillina hanno 125 mg di acido clavulanico e le compresse masticabili contenenti 250 mg di amoxicillina hanno 62,5 mg di acido clavulanico, queste preparazioni non devono essere considerate intercambiabili. Inoltre, poiché le compresse rivestite da 250 mg e da 500 mg contengono la stessa quantità di acido clavulanico, due compresse da 250 mg non equivalgono a una da 500 mg. Poiché le compresse a rilascio prolungato contengono rapporti diversi tra i due farmaci, non equivalgono alle compresse convenzionali o masticabili.

I bambini con peso inferiore a 40 kg non devono ricevere le compresse rivestite da 250 mg, poiché questa formulazione contiene una dose maggiore di acido clavulanico.

La sicurezza e l'efficacia delle compresse a rilascio prolungato non sono state stabilite nei pazienti pediatrici di età inferiore a 16 anni. Dosaggio per adulti Il dosaggio orale abituale negli adulti è di una compressa rivestita da 250 mg (contenente 250 mg di amoxicillina e 125 mg di acido clavulanico) ogni 8 ore oppure di una compressa rivestita da 500 mg (contenente 500 mg di amoxicillina e 125 mg di acido clavulanico) ogni 12 ore. Per infezioni più gravi e infezioni del tratto respiratorio, il dosaggio abituale per adulti è una compressa rivestita da 500 mg ogni 8 ore o una compressa divisibile da 875 mg (contenente 875 mg di amoxicillina e 125 mg di acido clavulanico) ogni 12 ore.

In alternativa, gli adulti che hanno difficoltà a deglutire le compresse possono ricevere la sospensione orale contenente 125 o 250 mg di amoxicillina/5 mL al posto della compressa rivestita da 500 mg oppure la sospensione orale contenente 200 o 400 mg di amoxicillina/5 mL al posto della compressa divisibile da 875 mg. Il dosaggio orale abituale delle compresse a rilascio prolungato per il trattamento della sinusite batterica acuta nei pazienti di età pari o superiore a 16 anni è di 2 compresse (contenenti 1 g di amoxicillina e 62,5 mg di acido clavulanico ciascuna) ogni 12 ore per 10 giorni.

Il dosaggio orale abituale delle compresse a rilascio prolungato per il trattamento della polmonite acquisita in comunità (PAC) nei pazienti di età pari o superiore a 16 anni è di 2 compresse (contenenti 1 g di amoxicillina e 62,5 mg di acido clavulanico ciascuna) ogni 12 ore per 7-10 giorni. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio in base all'età per le compresse a rilascio prolungato nei pazienti geriatrici.

Dosaggio pediatrico

I bambini con peso pari o superiore a 40 kg possono ricevere il dosaggio abituale per adulti di amoxicillina e clavulanato di potassio. Il dosaggio abituale nei neonati e nei lattanti di età inferiore a 12 settimane è di 30 mg/kg di amoxicillina al giorno, somministrati in dosi frazionate ogni 12 ore.

Poiché l'esperienza con la sospensione orale contenente 200 mg di amoxicillina/5 mL è limitata in questa fascia d'età, il produttore raccomanda l'uso della sospensione orale contenente 125 mg di amoxicillina/5 mL nei neonati e lattanti di età inferiore a 12 settimane.

Per il trattamento di sinusite, infezioni delle vie respiratorie inferiori e infezioni più gravi nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 settimane, il dosaggio abituale è di 45 mg/kg di amoxicillina al giorno, in dosi frazionate ogni 12 ore, somministrati come sospensione orale contenente 200 o 400 mg di amoxicillina/5 mL o come compresse masticabili contenenti 200 o 400 mg di amoxicillina.

In alternativa, queste infezioni possono essere trattate con 40 mg/kg di amoxicillina al giorno, suddivisi in dosi ogni 8 ore, somministrati come sospensione orale contenente 125 o 250 mg di amoxicillina/5 mL oppure come compresse masticabili contenenti 125 o 250 mg di amoxicillina.

Per il trattamento di infezioni meno gravi nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 settimane, il dosaggio abituale di amoxicillina e potassio clavulanato è di 25 mg/kg di amoxicillina al giorno, suddivisi in dosi ogni 12 ore, somministrati come sospensione orale contenente 200 o 400 mg di amoxicillina/5 mL oppure come compresse masticabili contenenti 200 o 400 mg di amoxicillina.

In alternativa, le infezioni meno gravi in questo gruppo di età possono essere trattate con 20 mg/kg di amoxicillina al giorno, suddivisi in dosi ogni 8 ore, somministrati come sospensione orale contenente 125 o 250 mg di amoxicillina/5 mL oppure come compresse masticabili contenenti 125 o 250 mg di amoxicillina.

Otite media

Per il trattamento dell'otite media acuta (OMA) nei pazienti pediatrici, amoxicillina e potassio clavulanato viene solitamente somministrato alla dose di 40-45 mg/kg di amoxicillina al giorno, suddivisa in 2 o 3 dosi per 10 giorni.

Amoxicillina e potassio clavulanato è stata inoltre somministrata alla dose di 80-90 mg/kg di amoxicillina al giorno, suddivisa in 2 o 3 dosi, per il trattamento dell'OMA nei pazienti pediatrici.

Nella pratica italiana, e in linea con le indicazioni europee più ampie, il dosaggio più elevato può essere preso in considerazione per il trattamento dell'OMA, in particolare nei pazienti con infezioni note o sospette causate da Streptococcus pneumoniae con ridotta sensibilità alle penicilline; nei pazienti con fallimento del trattamento iniziale o con OMA persistente o ricorrente dopo trattamento con amoxicillina o amoxicillina ad alto dosaggio; e nei pazienti che hanno ricevuto una terapia anti-infettiva nei mesi precedenti.

Se amoxicillina e potassio clavulanato viene somministrato al dosaggio più elevato per il trattamento dell'OMA nei pazienti pediatrici, dovrebbero essere usate le formulazioni commerciali con un rapporto 7:1 o 14:1 di amoxicillina e acido clavulanico, poiché queste formulazioni forniscono un dosaggio giornaliero più basso di potassio clavulanato e riducono il rischio di effetti gastrointestinali associati a questo componente. Quando si utilizza la sospensione orale contenente 600 mg di amoxicillina e 42,9 mg di acido clavulanico per 5 mL per il trattamento dell'OMA persistente o ricorrente nei pazienti pediatrici con peso inferiore a 40 kg, il dosaggio abituale è di 90 mg/kg di amoxicillina al giorno, somministrato in dosi frazionate ogni 12 ore per 10 giorni.

Faringite e tonsillite

Se amoxicillina e potassio clavulanato viene usato per il trattamento di pazienti sintomatici con episodi multipli e ricorrenti di faringite causata da Streptococcus pyogenes (streptococco beta-emolitico di gruppo A) (vedere Usi: Faringite e Tonsillite), i bambini dovrebbero ricevere 40 mg/kg di amoxicillina al giorno (massimo 750 mg al giorno), somministrati in 3 dosi uguali per 10 giorni, in linea con le raccomandazioni delle linee guida.

Negli adulti, la dose raccomandata è 500 mg di amoxicillina due volte al giorno per 10 giorni; le linee guida precisano che questo dosaggio non è stato studiato in modo specifico negli adulti ed è stato estrapolato dal dosaggio pediatrico.

Dosaggio in insufficienza renale ed epatica

Nei pazienti con insufficienza renale, le dosi e/o la frequenza di somministrazione di amoxicillina e potassio clavulanato devono essere modificate in base al grado di compromissione renale.

Alcuni medici ritengono che non sia necessario modificare il dosaggio abituale negli adulti con clearance della creatinina superiore a 30 mL/minuto. Raccomandano invece che gli adulti con clearance della creatinina tra 15-30 mL/minuto ricevano il dosaggio abituale delle preparazioni convenzionali del farmaco ogni 12-18 ore, quelli con clearance della creatinina tra 5-15 mL/minuto il dosaggio abituale ogni 20-36 ore e quelli con clearance della creatinina inferiore a 5 mL/minuto il dosaggio abituale ogni 48 ore.

Tuttavia, altri medici suggeriscono di evitare l'uso di amoxicillina e potassio clavulanato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 mL/minuto fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati sull'uso del farmaco in questi pazienti. Alcuni medici suggeriscono che gli adulti sottoposti a emodialisi ricevano una compressa da 500 mg contenente 500 mg di amoxicillina e 125 mg di acido clavulanico a metà di ogni periodo di dialisi e una compressa aggiuntiva da 500 mg dopo ogni periodo di dialisi.

La farmacocinetica delle compresse a rilascio prolungato di amoxicillina e potassio clavulanato non è stata studiata nei pazienti con insufficienza renale, e il produttore dichiara che questa formulazione è controindicata nei pazienti con insufficienza grave (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/minuto e in quelli sottoposti a emodialisi).

Le compresse a rilascio prolungato devono essere usate con cautela nei pazienti con insufficienza epatica e la funzionalità epatica dovrebbe essere monitorata a intervalli frequenti.

Precauzioni

Effetti avversi

Gli effetti avversi riportati con amoxicillina e potassio clavulanato sono generalmente correlati alla dose e simili a quelli osservati con la sola amoxicillina. Per informazioni sugli effetti avversi riportati con amoxicillina e altre aminopenicilline, vedere Precauzioni nella Dichiarazione Generale sulle Aminopenicilline 8:12.16.08. A eccezione degli effetti gastrointestinali, segnalati più frequentemente con amoxicillina e potassio clavulanato rispetto alla sola amoxicillina, la frequenza e la gravità degli effetti avversi riportati con le preparazioni a combinazione fissa sono in genere simili a quelle osservate con la sola amoxicillina.

I produttori riferiscono che gli effetti avversi riportati con amoxicillina e potassio clavulanato per via orale sono generalmente lievi e transitori e hanno richiesto l'interruzione della terapia in meno del 3% dei pazienti che assumevano il farmaco. Gli effetti gastrointestinali sono quelli segnalati più spesso con amoxicillina e potassio clavulanato per via orale.

Diarrea o feci molli sono state riportate in circa il 9% dei pazienti che assumevano il farmaco, mentre nausea e vomito sono stati segnalati nell'1-5% dei pazienti. Sono stati inoltre segnalati dolore addominale, anoressia, flatulenza, dispepsia, gastrite, stomatite, glossite, lingua nera o villosa ed enterocolite.

La frequenza di nausea e vomito sembra essere correlata alla dose di acido clavulanico, poiché questi effetti sono stati riportati fino al 40% dei pazienti quando è stata usata una dose di 250 mg di acido clavulanico anziché 125 mg in associazione con amoxicillina.

L'assunzione orale di amoxicillina e potassio clavulanato durante i pasti sembra ridurre la frequenza e la gravità degli effetti gastrointestinali; per questo motivo, ai pazienti viene in genere consigliato di assumere il farmaco con un pasto o uno spuntino.

Durante il trattamento con amoxicillina e potassio clavulanato, o dopo la sua interruzione, possono comparire diarrea e colite associate a Clostridium difficile (nota anche come colite pseudomembranosa associata agli antibiotici) causate da clostridi produttori di tossina.

La colite può variare da lieve a potenzialmente letale. I casi lievi possono migliorare semplicemente con la sospensione del farmaco, ma la diagnosi e la gestione dei casi moderati o gravi dovrebbero includere esami batteriologici appropriati e, se indicato, trattamento con integrazione di liquidi, elettroliti e proteine; raramente può essere necessario ricorrere con prudenza alla rettosigmoidoscopia (o a un altro esame endoscopico appropriato). Se la colite è grave o non si risolve dopo la sospensione del farmaco, deve essere somministrata una terapia anti-infettiva appropriata (ad es. metronidazolo orale o vancomicina).

Eruzioni cutanee e orticaria sono state riportate in circa il 3% dei pazienti che assumevano amoxicillina e potassio clavulanato. Altri effetti avversi segnalati nell'1% o meno dei pazienti trattati con il farmaco includono vaginite da Candida, vertigini, mal di testa, febbre e lieve trombocitosi. Sono stati segnalati aumenti moderati delle concentrazioni sieriche di AST (SGOT) e/o ALT (SGPT), fosfatasi alcalina e/o bilirubina in pazienti che assumevano amoxicillina e potassio clavulanato. La disfunzione epatica è stata segnalata più frequentemente nei pazienti geriatrici, nei maschi o nei pazienti sottoposti a terapia prolungata con il farmaco.

I reperti istologici delle biopsie epatiche hanno mostrato soprattutto alterazioni colestatiche, epatocellulari o miste colestatico-epatocellulari. Le manifestazioni di disfunzione epatica possono comparire durante la terapia o anche diverse settimane dopo la sua interruzione e di solito sono reversibili. Tuttavia, raramente è stata riportata epatite colestatica fatale; questi casi sono generalmente associati a gravi malattie sottostanti o a terapie farmacologiche concomitanti.

Sebbene non sia stata segnalata finora con amoxicillina e potassio clavulanato, la positività al test diretto dell'antiglobulina (test di Coombs) è stata riportata in pazienti trattati con ticarcillina e acido clavulanico. In uno studio su pazienti immunocompromessi, risultati positivi al test diretto dell'antiglobulina sono stati rilevati nel 44% dei cicli terapeutici con ticarcillina, acido clavulanico e tobramicina in concomitanza.

Le reazioni positive sono comparse entro 48 ore dall'inizio della terapia e sono tornate negative entro 2-4 mesi dalla fine del trattamento. Queste reazioni sembrano derivare da un assorbimento non immunologico di proteine sugli eritrociti in presenza di acido clavulanico; questo meccanismo non immunologico è simile a quello osservato con le cefalosporine.

L'assorbimento non immunologico di proteine sulle membrane eritrocitarie e i risultati positivi del test diretto dell'antiglobulina sono stati osservati anche in vitro quando gli eritrociti ottenuti da individui sani sono stati esposti ad acido clavulanico; tuttavia, l'esposizione degli eritrociti alla sola ticarcillina in varie condizioni non ha provocato reazioni positive.

Precauzioni e controindicazioni

Amoxicillina e potassio clavulanato condivide i potenziali effetti tossici delle penicilline, incluso il rischio di reazioni di ipersensibilità, e richiede quindi le normali precauzioni previste per la terapia con penicillina. Prima di iniziare il trattamento con amoxicillina e potassio clavulanato, è necessario indagare con attenzione eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità a penicilline, cefalosporine o altri farmaci.

Esistono evidenze cliniche e di laboratorio di una parziale cross-reattività allergica tra penicilline e altri antibiotici beta-lattamici, comprese cefalosporine e cefamicine. La funzionalità renale, epatica ed ematologica deve essere monitorata periodicamente durante la terapia prolungata con amoxicillina e potassio clavulanato. Poiché è stata segnalata diarrea e colite associate a C. difficile con l'uso di agenti anti-infettivi, compreso amoxicillina e potassio clavulanato, questa possibilità dovrebbe essere considerata nella diagnosi differenziale dei pazienti che sviluppano diarrea durante la terapia con amoxicillina e potassio clavulanato.

Poiché un'alta percentuale di pazienti con mononucleosi infettiva ha sviluppato eruzioni cutanee durante la terapia con aminopenicilline, amoxicillina e potassio clavulanato non dovrebbe essere usato nei pazienti con questa malattia. Amoxicillina e potassio clavulanato è controindicato nei pazienti ipersensibili a qualsiasi penicillina.

Le compresse masticabili commercialmente disponibili di amoxicillina e potassio clavulanato contenenti 200 o 400 mg di amoxicillina e la sospensione orale contenente 200, 400 o 600 mg di amoxicillina per 5 mL contengono aspartame, che viene metabolizzato nel tratto gastrointestinale in fenilalanina dopo somministrazione orale. Le persone con fenilchetonuria (cioè carenza genetica omozigote di fenilalanina idrossilasi) e altri soggetti che devono limitare l'assunzione di fenilalanina devono essere avvisati che ciascuna compressa da 200 o 400 mg di amoxicillina e potassio clavulanato fornisce rispettivamente 2,1 mg o 4,2 mg di fenilalanina, e ogni 5 mL di sospensione orale contenente 200, 400 o 600 mg di amoxicillina fornisce 7 mg di fenilalanina.

Sebbene queste preparazioni non debbano essere usate nei pazienti con fenilchetonuria, altre preparazioni commerciali di amoxicillina e potassio clavulanato non contengono aspartame. Per informazioni sul contenuto di potassio e sodio delle varie preparazioni di amoxicillina e potassio clavulanato, vedere Chimica e Stabilità: Chimica. Per una trattazione più completa di queste e altre precauzioni associate all'uso di amoxicillina, vedere Precauzioni: Precauzioni e Controindicazioni nella Dichiarazione Generale sulle Aminopenicilline 8:12.16.08.

Precauzioni pediatriche

Gli effetti avversi riportati nei pazienti pediatrici che assumono amoxicillina e potassio clavulanato sono simili a quelli riportati negli adulti. In uno studio clinico su pazienti pediatrici da 2 mesi a 12 anni con otite media acuta che hanno ricevuto la sospensione orale di amoxicillina e potassio clavulanato, l'incidenza di diarrea è risultata inferiore in coloro che hanno ricevuto il farmaco alla dose di 45 mg/kg di amoxicillina al giorno, suddivisa in dosi ogni 12 ore, rispetto a coloro che hanno ricevuto il farmaco alla dose di 40 mg/kg al giorno, suddivisa in dosi ogni 8 ore.

La diarrea si è verificata nel 14% di coloro che hanno seguito il regime due volte al giorno e nel 34% di coloro che hanno seguito il regime tre volte al giorno; il 3,1% dei pazienti del regime due volte al giorno e il 7,6% di quelli del regime tre volte al giorno hanno avuto diarrea grave o sono stati esclusi dallo studio per diarrea. Non è noto se una differenza simile nell'incidenza della diarrea si verifichi anche con le compresse masticabili di amoxicillina e potassio clavulanato somministrate due o tre volte al giorno.

La sicurezza e l'efficacia delle compresse a rilascio prolungato di amoxicillina e potassio clavulanato non sono state stabilite nei pazienti pediatrici di età inferiore a 16 anni.

Mutagenicità e cancerogenicità

Non sono stati finora effettuati studi per valutare il potenziale mutageno o cancerogeno di amoxicillina e potassio clavulanato.

Gravidanza, fertilità e allattamento

L'uso sicuro di amoxicillina e potassio clavulanato durante la gravidanza non è stato definitivamente stabilito. Tuttavia, amoxicillina e potassio clavulanato per via orale è stato usato in un numero limitato di donne in gravidanza per il trattamento di infezioni delle vie urinarie o di malattia infiammatoria pelvica acuta (PID), senza evidenza di effetti avversi sul feto. Studi riproduttivi su topi e ratti con dosi fino a 10 volte quelle umane abituali non hanno evidenziato effetti negativi sulla fertilità o danni al feto.

Non esistono studi adeguati o controllati sull'uso di amoxicillina e potassio clavulanato nelle donne in gravidanza, e il farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo quando chiaramente necessario. Le aminopenicilline sono generalmente scarsamente assorbite se somministrate per via orale durante il travaglio.

Sebbene il meccanismo non sia chiaro e l'importanza clinica non sia ancora definita, studi con ampicillina orale indicano che, se somministrato in gravidanza, il farmaco interferisce con il metabolismo e la circolazione enteroepatica degli steroidi, causando una diminuzione delle concentrazioni urinarie dei metaboliti degli estrogeni. I produttori affermano che questo effetto potrebbe verificarsi anche con amoxicillina e potassio clavulanato.

La somministrazione endovenosa di ampicillina a porcellini d'India ha ridotto il tono uterino e la frequenza, l'ampiezza e la durata delle contrazioni uterine; tuttavia, non è noto se l'uso di amoxicillina e potassio clavulanato nell'uomo durante il travaglio o il parto possa avere effetti avversi immediati o tardivi sul feto, prolungare la durata del travaglio o aumentare la probabilità di parto con forcipe, altri interventi ostetrici o rianimazione neonatale.

Poiché amoxicillina e acido clavulanico vengono escreti nel latte materno, amoxicillina e potassio clavulanato deve essere usato con cautela nelle donne che allattano.

Interazioni farmacologiche

Probenecid

La somministrazione orale di probenecid poco prima o contemporaneamente ad amoxicillina e potassio clavulanato rallenta la secrezione tubulare renale di amoxicillina e determina concentrazioni sieriche più elevate e prolungate di amoxicillina.

Tuttavia, la somministrazione concomitante di probenecid e amoxicillina e potassio clavulanato non altera l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC), la semivita o la concentrazione plasmatica massima di acido clavulanico.

Allopurinolo

Poiché è stata osservata una maggiore incidenza di rash nei pazienti con iperuricemia che assumevano allopurinolo insieme ad amoxicillina o ampicillina rispetto a quelli che assumevano amoxicillina, ampicillina o allopurinolo da soli, alcuni medici suggeriscono di evitare l'uso concomitante, se possibile. I produttori affermano che finora non esistono dati sull'assunzione concomitante di allopurinolo e amoxicillina e potassio clavulanato.

Disulfiram

Sebbene il motivo non sia chiaro, l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) richiede che i produttori specifichino nel foglietto illustrativo che amoxicillina e potassio clavulanato non devono essere usati nei pazienti che assumono disulfiram.

Tuttavia, ad oggi non vi sono prove che l'uso concomitante di questi farmaci provochi una reazione simile a quella del disulfiram, ed è stata messa in discussione la necessità di particolari precauzioni in caso di assunzione contemporanea.

Interferenze con i test di laboratorio

L'ampicillina può interferire con le determinazioni del glucosio urinario mediante solfato di rame (ad es. soluzione di Benedict, Clinitest®), ma non influisce sui metodi basati sull'ossidasi del glucosio (ad es. Clinistix®, Tes-Tape®).

Poiché questa interferenza nei test di laboratorio potrebbe verificarsi anche con l'amoxicillina, dovrebbero essere usati metodi basati sull'ossidasi del glucosio quando sono indicate determinazioni del glucosio urinario nei pazienti che assumono amoxicillina e potassio clavulanato. Sebbene non sia stata segnalata finora con amoxicillina e potassio clavulanato, la positività al test diretto dell'antiglobulina (Coombs) è stata osservata in pazienti trattati con ticarcillina e acido clavulanico e sembrerebbe causata dall'acido clavulanico. Questa reazione può interferire con gli studi ematologici o con le procedure di compatibilità trasfusionale e dovrebbe essere considerata nei pazienti che assumono amoxicillina e potassio clavulanato.

Meccanismo d'azione

Amoxicillina e potassio clavulanato è solitamente battericida. La somministrazione concomitante di acido clavulanico non altera il meccanismo d'azione dell'amoxicillina. Tuttavia, poiché l'acido clavulanico ha elevata affinità e si lega a determinate beta-lattamasi che generalmente inattivano l'amoxicillina idrolizzando il suo anello beta-lattamico, la somministrazione contemporanea con amoxicillina produce un effetto battericida sinergico che amplia lo spettro di attività dell'amoxicillina contro molti ceppi di batteri produttori di beta-lattamasi resistenti alla sola amoxicillina.

Per informazioni sul meccanismo d'azione dell'amoxicillina, vedere Meccanismo d'Azione nella Dichiarazione Generale sulle Penicilline Naturali 8:12.16.04 e nella Dichiarazione Generale sulle Aminopenicilline 8:12.16.08. Studi in vitro indicano che l'acido clavulanico generalmente inibisce le penicillinasi stafilococciche, le beta-lattamasi prodotte da Bacteroides fragilis, le beta-lattamasi prodotte da Moraxella catarrhalis (precedentemente Branhamella catarrhalis) e le beta-lattamasi classificate come tipi Richmond-Sykes II, III (tipo TEM), IV e V. L'acido clavulanico può inibire alcune cefalosporinasi prodotte da Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis e Burkholderia cepacia (precedentemente Pseudomonas cepacia), ma generalmente non inibisce le cefalosporinasi inducibili, cromosomiche, classificate come tipo Richmond-Sykes I.

L'acido clavulanico agisce generalmente come un inibitore competitivo irreversibile delle beta-lattamasi. Il meccanismo con cui l'acido clavulanico si lega e inibisce le beta-lattamasi varia a seconda della beta-lattamasi specifica coinvolta.

Poiché l'acido clavulanico è strutturalmente simile a penicilline e cefalosporine, inizialmente agisce come inibitore competitivo e si lega al sito attivo della beta-lattamasi. Si forma quindi un intermedio acilico inattivo, ma solo temporaneamente, poiché l'intermedio può essere idrolizzato, con ripristino dell'attività della beta-lattamasi e rilascio dei prodotti di degradazione dell'acido clavulanico.

Con molti tipi di beta-lattamasi si verificano tuttavia reazioni successive che portano all'inattivazione irreversibile della beta-lattamasi. Il sinergismo generalmente non si verifica tra amoxicillina e acido clavulanico se la resistenza alle aminopenicilline è intrinseca (cioè dovuta alla presenza di una barriera permeabile nella membrana esterna dell'organismo o ad alterazioni delle proteine leganti la penicillina).

Il sinergismo tra i farmaci generalmente non si verifica nemmeno contro organismi sensibili alla sola amoxicillina; tuttavia, è stato riportato un lieve effetto additivo in vitro con amoxicillina e acido clavulanico contro alcuni ceppi non produttori di beta-lattamasi di Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae e alcuni ceppi di Streptococcus pneumoniae e streptococchi beta-emolitici di gruppo A.

Questo effetto additivo può derivare dall'attività antibatterica intrinseca dell'acido clavulanico, ma in genere questa attività non è sufficiente perché il farmaco sia terapeuticamente utile da solo. L'acido clavulanico, come cefoxitina e imipenem, può indurre la produzione di cefalosporinasi cromosomiche di tipo I in alcuni batteri gram-negativi che possiedono questi enzimi (ad es. alcuni ceppi di Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Morganella morganii).

L'uso concomitante di acido clavulanico con un antibiotico beta-lattamico inattivato da beta-lattamasi inducibili potrebbe teoricamente provocare un effetto antagonista contro gli organismi che possiedono questi enzimi. Tuttavia, per indurre la produzione di queste beta-lattamasi sono generalmente necessarie concentrazioni elevate di acido clavulanico e l'importanza clinica di questo effetto non è stata chiarita.

Spettro d'attività

L'amoxicillina e il clavulanato di potassio sono attivi in vitro contro gli organismi sensibili alla sola amoxicillina. Inoltre, poiché l'acido clavulanico può inibire alcune beta-lattamasi che normalmente inattivano l'amoxicillina, l'amoxicillina e il clavulanato di potassio sono attivi in vitro contro molti batteri produttori di beta-lattamasi resistenti alla sola amoxicillina.

L'acido clavulanico da solo possiede una certa attività antibatterica ed è attivo in vitro contro alcuni batteri gram-positivi e gram-negativi, inclusi Moraxella catarrhalis (precedentemente Branhamella catarrhalis), Bacteroides fragilis, Haemophilus influenzae, Legionella, Neisseria gonorrhoeae e Staphylococcus aureus. Tuttavia, per inibire la maggior parte degli organismi sensibili sono necessarie alte concentrazioni di acido clavulanico e il farmaco non è terapeuticamente utile da solo.

Test di sensibilità in vitro

Il National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) afferma che, per gli streptococchi (incluso Streptococcus pneumoniae), i risultati dei test di sensibilità in vitro con penicillina possono essere usati per prevedere la sensibilità all'amoxicillina e al clavulanato di potassio e che, per gli enterococchi non produttori di beta-lattamasi, i risultati dei test di sensibilità in vitro con penicillina o ampicillina possono essere usati per prevedere la sensibilità all'amoxicillina e al clavulanato di potassio.

Tuttavia, per determinare la sensibilità di stafilococchi, Enterobacteriaceae e Haemophilus all'amoxicillina/acido clavulanico, si raccomanda di eseguire test di sensibilità mediante diffusione su disco e metodi di diluizione utilizzando le opportune combinazioni di amoxicillina e acido clavulanico. Per i test di sensibilità in vitro all'amoxicillina/acido clavulanico si utilizza in genere un rapporto di 2:1 tra amoxicillina e acido clavulanico, sia nei test di diffusione su disco sia nelle procedure di diluizione in agar o in brodo. I risultati dei test di sensibilità in vitro con amoxicillina/acido clavulanico possono essere influenzati dalla dimensione dell'inoculo e dal terreno di coltura.

Tuttavia, i risultati dei test in genere non sono influenzati da variazioni di pH comprese tra 6 e 8 né dalla presenza di siero. L'NCCLS, i produttori e la maggior parte dei medici raccomandano che i ceppi di stafilococchi resistenti alle penicilline resistenti alla penicillinasi siano considerati resistenti anche all'amoxicillina e al clavulanato di potassio, anche se i risultati dei test di sensibilità in vitro possono indicare che l'organismo è sensibile al farmaco. Inoltre, l'NCCLS raccomanda che i ceppi non produttori di beta-lattamasi di Haemophilus influenzae resistenti all'ampicillina (H. influenzae beta-lattamasi-negativo resistente all'ampicillina - BLNAR) siano considerati resistenti all'amoxicillina e al clavulanato di potassio, anche se i risultati dei test di sensibilità in vitro possono indicare che questi organismi sono sensibili al farmaco.

Test di sensibilità con disco

Quando si usano procedure di diffusione su disco per testare la sensibilità all'amoxicillina e al clavulanato di potassio, si impiega un disco contenente 20 mcg di amoxicillina e 10 mcg di acido clavulanico. Quando i test di sensibilità con diffusione su disco vengono eseguiti secondo le procedure standardizzate NCCLS usando i criteri interpretativi NCCLS, gli stafilococchi con zone di inibizione della crescita di 20 mm o superiori sono considerati sensibili all'amoxicillina e al clavulanato di potassio, mentre quelli con zone di 19 mm o inferiori sono resistenti al farmaco. Quando i test di sensibilità con diffusione su disco vengono eseguiti secondo le procedure standardizzate NCCLS, le Enterobacteriaceae con zone di inibizione della crescita di 18 mm o superiori sono sensibili all'amoxicillina e al clavulanato di potassio, quelle con zone da 14 a 17 mm hanno sensibilità intermedia e quelle con zone di 13 mm o inferiori sono resistenti al farmaco.

Quando il test di sensibilità con diffusione su disco per Haemophilus viene eseguito secondo le procedure standardizzate NCCLS utilizzando il terreno di test per Haemophilus (HTM), i ceppi di Haemophilus con zone di inibizione della crescita di 20 mm o superiori sono considerati sensibili all'amoxicillina e al clavulanato di potassio, mentre quelli con zone di 19 mm o inferiori sono resistenti al farmaco.

Test di sensibilità con diluizione

Per il test di sensibilità con diluizione (in agar o in brodo), l'NCCLS raccomanda di usare un rapporto 2:1 di amoxicillina e acido clavulanico a ogni diluizione e di riportare la concentrazione minima inibente (MIC) di amoxicillina e clavulanato di potassio come mcg/mL di amoxicillina e mcg/mL di acido clavulanico. La MIC di amoxicillina e clavulanato di potassio è stata riportata anche come mcg di amoxicillina più mcg di acido clavulanico per mL (ad esempio, mcg di "Augmentin" per mL) o in termini di MIC di amoxicillina in presenza di una concentrazione specifica di acido clavulanico.

Quando i test di diluizione vengono eseguiti usando le procedure standardizzate NCCLS e un rapporto 2:1 di amoxicillina e acido clavulanico a ogni diluizione, gli stafilococchi con MIC pari o inferiori a 4 mcg/mL di amoxicillina e 2 mcg/mL di acido clavulanico sono considerati sensibili all'amoxicillina e al clavulanato di potassio, mentre quelli con MIC pari o superiori a 8 mcg/mL di amoxicillina e 4 mcg/mL di acido clavulanico sono resistenti al farmaco.

Quando la diluizione in brodo di S. pneumoniae (solo da sedi non meningee) viene eseguita usando la procedura standardizzata NCCLS e il brodo Mueller-Hinton aggiustato con cationi (supplementato con 2-5% di sangue equino lisato), i ceppi di S. pneumoniae con MIC pari o inferiori a 2 mcg/mL di amoxicillina e 1 mcg/mL di acido clavulanico sono considerati sensibili all'amoxicillina e al clavulanato di potassio; quelli con MIC pari a 4 mcg/mL di amoxicillina e 2 mcg/mL di acido clavulanico hanno sensibilità intermedia; e quelli con MIC pari o superiori a 8 mcg/mL di amoxicillina e 4 mcg/mL di acido clavulanico sono resistenti all'amoxicillina e al clavulanato di potassio.

Quando i test di sensibilità con diluizione vengono eseguiti secondo le procedure standardizzate NCCLS utilizzando i criteri interpretativi NCCLS, le Enterobacteriaceae con MIC pari o inferiori a 8 mcg/mL di amoxicillina e 4 mcg/mL di acido clavulanico sono sensibili all'amoxicillina e al clavulanato di potassio, quelle con MIC di 16 mcg/mL di amoxicillina e 8 mcg/mL di acido clavulanico sono considerate a sensibilità intermedia, e quelle con MIC pari o superiori a 32 mcg/mL di amoxicillina e 16 mcg/mL di acido clavulanico sono resistenti al farmaco.

Quando la sensibilità di Haemophilus viene testata mediante diluizione in brodo secondo le procedure standardizzate NCCLS usando HTM, i ceppi di Haemophilus con MIC pari o inferiori a 4 mcg/mL di amoxicillina e 2 mcg/mL di acido clavulanico sono sensibili all'amoxicillina e al clavulanato di potassio, mentre quelli con MIC pari o superiori a 8 mcg/mL di amoxicillina e 4 mcg/mL di acido clavulanico sono resistenti al farmaco.

Batteri aerobi gram-positivi

L'amoxicillina e il clavulanato di potassio sono attivi in vitro contro la maggior parte dei cocchi aerobi gram-positivi, inclusi i ceppi produttori e non produttori di penicillinasi di Staphylococcus aureus, S. epidermidis e S. saprophyticus; streptococchi beta-emolitici di gruppo A; Streptococcus pneumoniae; Enterococcus faecalis (precedentemente S. faecalis); e streptococchi viridans.

L'amoxicillina e il clavulanato di potassio sono attivi in vitro contro molti ceppi di stafilococchi produttori di penicillinasi resistenti alla sola amoxicillina; tuttavia, gli stafilococchi resistenti alle penicilline resistenti alla penicillinasi sono generalmente resistenti anche all'amoxicillina e al clavulanato di potassio. In uno studio in vitro che utilizzava diluizioni con un rapporto 2:1 di amoxicillina e acido clavulanico, la MIC90 (concentrazione minima inibente alla quale il 90% dei ceppi testati è inibito) di amoxicillina e clavulanato di potassio per i ceppi produttori e non produttori di penicillinasi di S. aureus era di 8 mcg/mL di amoxicillina e 4 mcg/mL di acido clavulanico, mentre la MIC90 del farmaco per gli streptococchi beta-emolitici di gruppo A, S. pneumoniae ed E. faecalis variava da 0,03 a 1 mcg/mL di amoxicillina e da 0,015 a 0,5 mcg/mL di acido clavulanico. In uno studio in vitro simile, la MIC90 per S. aureus produttore di penicillinasi era di 1,33 mcg/mL di amoxicillina e 0,67 mcg/mL di acido clavulanico.

Batteri aerobi gram-negativi

Neisseria

L'amoxicillina e il clavulanato di potassio sono attivi in vitro contro la maggior parte dei ceppi produttori e non produttori di penicillinasi di Neisseria meningitidis e Neisseria gonorrhoeae. Sebbene i ceppi produttori di penicillinasi di N. gonorrhoeae (PPNG) siano generalmente resistenti alla sola amoxicillina, la maggior parte dei ceppi di questo organismo è sensibile in vitro all'amoxicillina e al clavulanato di potassio.

La MIC90 di amoxicillina e clavulanato di potassio per N. meningitidis è riportata come 0,12 mcg/mL di amoxicillina e 0,06 mcg/mL di acido clavulanico. In uno studio in vitro che utilizzava diluizioni con un rapporto 2:1 di amoxicillina e acido clavulanico, la MIC di amoxicillina e clavulanato di potassio per N. gonorrhoeae non produttore di penicillinasi variava da 0,08 a 2 mcg/mL di amoxicillina e da 0,04 a 1,3 mcg/mL di acido clavulanico, mentre la MIC per PPNG variava da 0,67 a 2,7 mcg/mL di amoxicillina e da 0,33 a 1,3 mcg/mL di acido clavulanico.

Haemophilus

L'amoxicillina e il clavulanato di potassio sono attivi in vitro contro la maggior parte dei ceppi produttori e non produttori di beta-lattamasi di Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae e H. ducreyi.

Tuttavia, i ceppi di Haemophilus non produttori di beta-lattamasi resistenti alle aminopenicilline possono essere resistenti anche all'amoxicillina e al clavulanato di potassio. In uno studio in vitro che utilizzava diluizioni con un rapporto 2:1 di amoxicillina e clavulanato di potassio, la MIC di amoxicillina e clavulanato di potassio per ceppi non produttori di beta-lattamasi di H. influenzae era da 0,06 a 0,12 mcg/mL di amoxicillina e da 0,03 a 0,25 mcg/mL di acido clavulanico, mentre la MIC del farmaco per ceppi produttori di beta-lattamasi era da 0,5 a 2 mcg/mL di amoxicillina e da 0,25 a 1 mcg/mL di acido clavulanico. In un altro studio in vitro con H. influenzae di tipo b produttore di beta-lattamasi, la MIC della sola amoxicillina variava da 6,25 a 12,5 mcg/mL e la MIC del solo acido clavulanico variava da 12 a 25 mcg/mL, ma la MIC di amoxicillina e clavulanato di potassio era di 0,36 mcg/mL di amoxicillina e 0,36 mcg/mL di acido clavulanico.

Sebbene la maggior parte dei ceppi di H. ducreyi produca beta-lattamasi e sia resistente alla sola amoxicillina, per questo organismo è stata riportata una MIC di amoxicillina e clavulanato di potassio pari a 4 mcg/mL di amoxicillina e 1 mcg/mL di acido clavulanico.

Moraxella catarrhalis

L'amoxicillina e il clavulanato di potassio sono attivi in vitro contro ceppi produttori e non produttori di beta-lattamasi di Moraxella catarrhalis (precedentemente Branhamella catarrhalis). La MIC90 di amoxicillina più acido clavulanico è di 0,005 mcg/mL per i ceppi non produttori di beta-lattamasi di M. catarrhalis e da 0,125 a 0,25 mcg/mL per i ceppi produttori di beta-lattamasi. In uno studio in vitro su M. catarrhalis produttore di beta-lattamasi, la MIC della sola amoxicillina era da 25 a 50 mcg/mL, la MIC del solo acido clavulanico era da 2,5 a 12,5 mcg/mL e la MIC di amoxicillina più acido clavulanico era da 0,02 a 0,05 mcg/mL.

Enterobacteriaceae

L'amoxicillina e il clavulanato di potassio sono attivi in vitro contro Enterobacteriaceae sensibili alla sola amoxicillina (ad esempio, alcuni ceppi di Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella). Inoltre, l'amoxicillina e il clavulanato di potassio sono attivi in vitro contro molti ceppi produttori di beta-lattamasi di Citrobacter diversus, K. pneumoniae, P. mirabilis e P. vulgaris e contro alcuni ceppi produttori di beta-lattamasi di E. coli ed Enterobacter resistenti alla sola amoxicillina. In uno studio in vitro che utilizzava diluizioni con un rapporto 2:1 di amoxicillina e acido clavulanico, la MIC90 di amoxicillina e clavulanato di potassio per E. coli era di 32 mcg/mL di amoxicillina e 16 mcg/mL di acido clavulanico, la MIC90 per Klebsiella e P. vulgaris era di 8 mcg/mL di amoxicillina e 4 mcg/mL di acido clavulanico e la MIC90 per C. diversus e P. mirabilis variava da 1 a 2 mcg/mL di amoxicillina e da 0,5 a 1 mcg/mL di acido clavulanico.

Sebbene siano stati raramente osservati ceppi di C. freundii, Enterobacter cloacae, Morganella morganii (precedentemente Proteus morganii), Providencia e Serratia inibiti in vitro da alte concentrazioni di amoxicillina e clavulanato di potassio, la maggior parte dei ceppi di questi organismi è considerata resistente al farmaco.

Altri batteri aerobi gram-negativi

L'amoxicillina e il clavulanato di potassio mostrano una certa attività in vitro contro Legionella, sebbene il farmaco possa non essere efficace clinicamente. In uno studio in vitro che utilizzava terreno CYEA contenente 2,5 mcg/mL di acido clavulanico, L. pneumophila, L. micdadei e L. bozemanii erano inibiti da 0,003 mcg/mL di amoxicillina più clavulanato di potassio. In un altro studio in vitro con L. pneumophila e agar Mueller-Hinton, la MIC della sola amoxicillina era di 1,95 mcg/mL, la MIC del solo acido clavulanico variava da 0,2 a 0,4 mcg/mL e la MIC di amoxicillina più clavulanato di potassio era di 0,61 mcg/mL. L'amoxicillina e l'acido clavulanico sono generalmente inattivi contro Pseudomonas; tuttavia, il farmaco può essere attivo in vitro contro Burkholderia pseudomallei (precedentemente Pseudomonas pseudomallei).

Batteri anaerobi

L'amoxicillina e il clavulanato di potassio sono attivi in vitro contro batteri anaerobi gram-positivi, inclusi Clostridium, Peptococcus e Peptostreptococcus. L'amoxicillina e il clavulanato di potassio sono attivi in vitro contro Prevotella melaninogenica (precedentemente Bacteroides melaninogenicus) e P. oralis (precedentemente B. oralis).

Sebbene il gruppo Bacteroides fragilis (ad esempio, B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotamicron, B. vulgatus) sia di solito resistente alla sola amoxicillina, l'amoxicillina e il clavulanato di potassio sono attivi in vitro contro molti ceppi di questi organismi. In uno studio in vitro, la MIC di amoxicillina in presenza di 0,75 mcg/mL di acido clavulanico era da 0,5 a 1 mcg/mL per B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotamicron e B. vulgatus e di 4 mcg/mL per B. distasonis.

Micobatteri

Sebbene l'importanza clinica non sia stata ancora determinata, l'amoxicillina e il clavulanato di potassio sono attivi in vitro contro alcuni ceppi di Mycobacterium tuberculosis e M. fortuitum. M. tuberculosis e M. fortuitum producono beta-lattamasi e sono generalmente resistenti alla sola amoxicillina. In uno studio in vitro che utilizzava diluizioni con un rapporto 2:1 di amoxicillina e acido clavulanico, la MIC di amoxicillina e clavulanato di potassio per M. tuberculosis variava da 1 a 2 mcg/mL di amoxicillina e da 0,5 a 1 mcg/mL di acido clavulanico, mentre la concentrazione battericida minima (MBC) del farmaco variava da 1 a 4 mcg/mL di amoxicillina e da 0,5 a 2 mcg/mL di acido clavulanico. In un altro studio con M. fortuitum, la MIC di amoxicillina e clavulanato di potassio per la maggior parte dei ceppi variava da 4 a 16 mcg/mL di amoxicillina e da 2 a 8 mcg/mL di acido clavulanico, sebbene alcuni ceppi avessero una MIC pari o superiore a 32 mcg/mL di amoxicillina e 16 mcg/mL di acido clavulanico o superiore.

Resistenza

I bacilli aerobi gram-negativi che producono beta-lattamasi cromosomiche di tipo Richmond-Sykes I (ad esempio Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa) sono generalmente resistenti all'amoxicillina e al clavulanato di potassio, poiché l'acido clavulanico non inibisce la maggior parte delle beta-lattamasi di tipo I. Anche i ceppi di E. coli con beta-lattamasi mediate cromosomicamente sono resistenti all'amoxicillina e al clavulanato di potassio. Sono stati raramente segnalati ceppi di E. cloacae e Providencia stuartii che appaiono resistenti all'amoxicillina e al clavulanato di potassio ma sensibili all'ampicillina in vitro.

Farmacocinetica

Studi crossover con combinazioni fisse di amoxicillina e clavulanato di potassio, amoxicillina da sola e clavulanato di potassio da solo indicano che la somministrazione concomitante di clavulanato di potassio non influisce sulla farmacocinetica dell'amoxicillina; tuttavia, la somministrazione concomitante di amoxicillina può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'eliminazione renale del clavulanato di potassio rispetto alla somministrazione del solo clavulanato di potassio. Per ulteriori informazioni su assorbimento, distribuzione ed eliminazione dell'amoxicillina, vedere Farmacocinetica nella General Statement degli aminopenicillini 8:12.16.08 e in Amoxicillina 8:12.16.08.

Assorbimento

L'amoxicillina triidrato e il clavulanato di potassio sono generalmente stabili in presenza di secrezioni gastriche acide e vengono ben assorbiti dopo somministrazione orale di amoxicillina e clavulanato di potassio.

Le concentrazioni sieriche di picco di amoxicillina e acido clavulanico vengono generalmente raggiunte entro 1-2,5 ore dalla somministrazione orale di una singola dose di preparati convenzionali di amoxicillina e clavulanato di potassio in adulti a digiuno o di una singola dose di compresse a rilascio prolungato in adulti alimentati con un pasto standardizzato. Dopo la somministrazione orale di una singola compressa convenzionale contenente 250 mg di amoxicillina e 125 mg di acido clavulanico in adulti sani a digiuno, le concentrazioni sieriche di picco medie di amoxicillina e acido clavulanico sono rispettivamente di 3,7-4,2 mcg/mL e 2,2-3,5 mcg/mL.

Dopo la somministrazione orale di una singola compressa convenzionale contenente 500 mg di amoxicillina e 125 mg di acido clavulanico in adulti sani a digiuno, le concentrazioni sieriche di picco medie di amoxicillina sono di 6,5-9,7 mcg/mL e quelle di acido clavulanico sono di 2,1-3,9 mcg/mL. Il produttore afferma che le concentrazioni sieriche dei farmaci raggiunte dopo la somministrazione orale di una singola compressa masticabile contenente 250 mg di amoxicillina e 62,5 mg di acido clavulanico o di 2 compresse masticabili contenenti rispettivamente 125 mg e 31,25 mg dei farmaci sono simili a quelle ottenute dopo la somministrazione orale di una singola dose equivalente della sospensione orale.

Il produttore afferma inoltre che le concentrazioni sieriche di amoxicillina raggiunte dopo la somministrazione orale di preparati convenzionali o di compresse a rilascio prolungato di amoxicillina e clavulanato di potassio sono simili a quelle raggiunte dopo la somministrazione orale di dosi equivalenti di sola amoxicillina. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 250 mg di amoxicillina e 62,5 mg di acido clavulanico sotto forma di sospensione orale, le concentrazioni sieriche di picco medie di amoxicillina sono di 6,9 mcg/mL e quelle di acido clavulanico sono di 1,6 mcg/mL. In uno studio su bambini di 2-5 anni con infezioni delle vie urinarie, la somministrazione orale di una singola dose di 125 mg di amoxicillina e 31,25 mg di acido clavulanico sotto forma di sospensione orale ha prodotto concentrazioni sieriche medie di amoxicillina di 9,4, 9,7 e 6,5 mcg/mL e concentrazioni sieriche medie di acido clavulanico di 2,1, 4,4 e 2,5 mcg/mL a 30, 60 e 90 minuti, rispettivamente, dopo la dose.

Studi in adulti sani che utilizzano preparati convenzionali di amoxicillina e clavulanato di potassio indicano che la presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influisce sull'assorbimento orale né dell'amoxicillina né dell'acido clavulanico dopo la somministrazione di preparati combinati fissi dei farmaci.

Tuttavia, l'amoxicillina e il clavulanato vengono assorbiti in modo ottimale dalle compresse a rilascio prolungato della combinazione se somministrati per via orale all'inizio di un pasto standardizzato (612 kcal, 89,5 g di carboidrati, 24,5 g di grassi e 14 g di proteine); la somministrazione delle compresse a rilascio prolungato con un pasto ad alto contenuto di grassi non è raccomandata perché l'assorbimento del clavulanato si riduce, e la somministrazione di queste compresse a digiuno non è raccomandata perché si riduce l'assorbimento dell'amoxicillina. L'assorbimento gastrointestinale dei farmaci dalle compresse a rilascio prolungato non è influenzato dalla somministrazione contemporanea di un antiacido contenente magnesio e alluminio (Maalox®) o dalla sua assunzione 2 ore prima.

Distribuzione

Dopo la somministrazione di amoxicillina e clavulanato di potassio, sia l'amoxicillina sia l'acido clavulanico si distribuiscono nei polmoni, nel liquido pleurico e nel liquido peritoneale. In espettorato e saliva si raggiungono basse concentrazioni di ciascun farmaco (cioè inferiori a 1 mcg/mL). In uno studio su bambini a digiuno che avevano ricevuto una singola dose di amoxicillina di 35 mg/kg somministrata come sospensione orale di amoxicillina e clavulanato di potassio, le concentrazioni medie di amoxicillina e acido clavulanico nel liquido dell'orecchio medio erano rispettivamente di 3 e 0,5 mcg/mL, 2 ore dopo la dose.

Dopo la somministrazione orale di amoxicillina e clavulanato di potassio, nel liquido cerebrospinale (CSF) si raggiungono solo concentrazioni minime di amoxicillina o acido clavulanico nei pazienti con meningi non infiammate; concentrazioni più elevate possono essere raggiunte quando le meningi sono infiammate. In uno studio su pazienti con meningi non infiammate che hanno ricevuto una singola dose orale di 250 mg di acido clavulanico sotto forma di sale sodico, le concentrazioni di acido clavulanico nel CSF misurate 1-6 ore dopo la dose variavano da 0 a 0,2 mcg/mL.

In 2 pazienti con drenaggio continuo di CSF dopo procedure neurochirurgiche che hanno ricevuto una dose orale simile del farmaco, le concentrazioni massime di acido clavulanico nel CSF sono state rispettivamente di 2,4 e 0,4 mcg/mL e si sono osservate circa 4 ore dopo la dose; le concentrazioni sieriche di acido clavulanico rilevate nello stesso momento erano rispettivamente di 2,3 e 0,3 mcg/mL.

L'amoxicillina si lega per il 17-20% alle proteine sieriche. In vitro o in vivo dopo somministrazione orale, l'acido clavulanico si lega per il 22-30% alle proteine sieriche a una concentrazione di 1-100 mcg/mL. Amoxicillina e acido clavulanico attraversano facilmente la placenta. Entrambi passano anche nel latte materno in basse concentrazioni.

Eliminazione

Le concentrazioni sieriche di amoxicillina e acido clavulanico diminuiscono entrambe in modo bifasico e le emivite dei due farmaci sono simili. Dopo somministrazione orale di preparati convenzionali o compresse a rilascio prolungato di amoxicillina e clavulanato di potassio in adulti con funzione renale normale, l'amoxicillina ha un'emivita di eliminazione di 1-1,5 ore e l'acido clavulanico ha un'emivita di distribuzione di 0,28 ore e un'emivita di eliminazione di 0,78-1,5 ore. In uno studio su bambini di 2-15 anni, le emivite di eliminazione di amoxicillina e acido clavulanico erano in media di 1,2 e 0,8 ore, rispettivamente.

Il destino metabolico del clavulanato di potassio non è stato chiarito del tutto; tuttavia, il farmaco sembra essere ampiamente metabolizzato. Nei ratti e nei cani, il principale metabolita dell'acido clavulanico è 1-amino-4-idrossibutan-2-one; questo metabolita è stato rilevato anche nelle urine umane dopo somministrazione di acido clavulanico. L'acido clavulanico viene escreto nelle urine principalmente tramite filtrazione glomerulare. Studi condotti su cani e ratti con acido clavulanico marcato indicano che, rispettivamente, il 34-52%, 25-27% e 16-33% di una dose del farmaco viene escreto nelle urine, nelle feci e nell'aria espirata.

Dopo somministrazione orale di una singola dose di amoxicillina e clavulanato di potassio in adulti con funzione renale normale, circa il 50-73% e il 25-45% delle dosi di amoxicillina e acido clavulanico, rispettivamente, vengono escreti immodificati nelle urine entro 6-8 ore. In uno studio su adulti sani che hanno ricevuto una singola dose orale di 250 mg di amoxicillina e 125 mg di acido clavulanico, le concentrazioni urinarie medie di amoxicillina e acido clavulanico nelle urine raccolte nelle prime 2 ore dopo la dose erano rispettivamente di 381 e 118 mcg/mL.

Nei pazienti con insufficienza renale, le concentrazioni sieriche di amoxicillina e acido clavulanico sono più elevate e le emivite sieriche sono più lunghe. In uno studio su pazienti con clearance della creatinina di 9 mL/minuto, le emivite sieriche di amoxicillina e acido clavulanico erano rispettivamente di 7,5 e 4,3 ore. Il probenecid orale, somministrato poco prima o insieme ad amoxicillina e clavulanato di potassio, inibisce in modo competitivo la secrezione tubulare renale dell'amoxicillina e determina concentrazioni sieriche del farmaco più alte e più prolungate; tuttavia, non influisce in modo apprezzabile sulla farmacocinetica dell'acido clavulanico. Amoxicillina e acido clavulanico vengono entrambi rimossi mediante emodialisi.

I produttori dichiarano che anche l'acido clavulanico viene rimosso mediante dialisi peritoneale. Solo quantità minime di amoxicillina sembrano essere rimosse con la dialisi peritoneale.

Chimica e stabilità

Chimica

L'amoxicillina e il clavulanato di potassio sono una combinazione fissa di amoxicillina triidrato e sale di potassio dell'acido clavulanico. L'amoxicillina è un'aminopenicillina. (Vedere Amoxicillina 8:12.16.08.) La combinazione fissa è inoltre disponibile in commercio come compresse a rilascio prolungato contenenti il sale sodico e il triidrato di amoxicillina e il sale di potassio dell'acido clavulanico.

L'acido clavulanico è un inibitore delle beta-lattamasi prodotto per fermentazione da Streptomyces clavuligerus. L'acido clavulanico contiene un anello beta-lattamico ed è strutturalmente simile alle penicilline e alle cefalosporine; tuttavia, nell'acido clavulanico l'anello beta-lattamico è fuso con un anello oxazolidinico anziché con un anello tiazolidinico come nelle penicilline o con un anello diidrotiacina come nelle cefalosporine.

Sebbene l'acido clavulanico abbia una debole attività antibatterica se usato da solo, l'uso in combinazione con alcune penicilline o cefalosporine (ad esempio amoxicillina, ampicillina, carbenicillina, cefoperazone, cefotaxime, penicillina G, ticarcillina) determina un effetto sinergico che amplia lo spettro d'attività della penicillina o della cefalosporina contro molti ceppi batterici produttori di beta-lattamasi. In Italia, l'acido clavulanico e i suoi sali sono disponibili in commercio solo in combinazione fissa con altri farmaci.

L'amoxicillina e il clavulanato di potassio sono disponibili per somministrazione orale come compresse rivestite contenenti un rapporto 2:1 o 4:1 di amoxicillina rispetto all'acido clavulanico; come compresse divisibili contenenti un rapporto 7:1 di amoxicillina rispetto all'acido clavulanico; come compresse masticabili contenenti un rapporto 4:1 o 7:1 di amoxicillina rispetto all'acido clavulanico; come compresse a rilascio prolungato contenenti un rapporto 16:1 tra i due farmaci; oppure come polvere per sospensione orale contenente un rapporto 4:1, 7:1 o 14:1 tra i due farmaci.

Sebbene i prodotti a base di amoxicillina e clavulanato di potassio disponibili in commercio contengano amoxicillina come triidrato e acido clavulanico come sale di potassio, la potenza dell'amoxicillina è calcolata su base anidra e quella del clavulanato di potassio è espressa in termini di acido clavulanico.

L'amoxicillina si presenta come una polvere cristallina bianca, praticamente inodore e poco solubile in acqua. Il clavulanato di potassio si presenta come una polvere cristallina biancastra ed è molto solubile in acqua e poco solubile in alcol a temperatura ambiente. L'acido clavulanico ha un pKa di 2,7.

Ogni compressa rivestita di amoxicillina e clavulanato di potassio contenente 250 o 500 mg di amoxicillina e 125 mg di acido clavulanico, oppure ogni compressa divisibile contenente 875 mg di amoxicillina e 125 mg di acido clavulanico, contiene 0,63 mEq di potassio. Dopo la ricostituzione come indicato, ogni 5 mL di sospensione orale di amoxicillina e clavulanato di potassio contenente 125, 200, 250, 400 o 600 mg di amoxicillina contiene rispettivamente 0,16, 0,14, 0,32, 0,29 o 0,23 mEq di potassio.

Ogni compressa masticabile di amoxicillina e clavulanato di potassio contenente 125, 200, 250, 400 mg o 600 mg di amoxicillina contiene rispettivamente 0,16, 0,14, 0,32 o 0,29 mEq di potassio.

Ogni compressa a rilascio prolungato di amoxicillina e clavulanato di potassio contenente 1 g di amoxicillina contiene 0,32 mEq di potassio e 1,27 mEq di sodio. Dopo la ricostituzione come indicato, le sospensioni orali hanno un pH compreso tra 4,8 e 6,8.

Le compresse masticabili di amoxicillina e clavulanato di potassio contenenti 200, 400 o 600 mg di amoxicillina e la sospensione orale di amoxicillina e clavulanato di potassio contenente 200 o 400 mg di amoxicillina per 5 mL contengono aspartame; in seguito al metabolismo dell'aspartame nel tratto gastrointestinale, ogni compressa masticabile da 200 o 400 mg fornisce rispettivamente 2,1 o 4,2 mg di fenilalanina, e ogni 5 mL di sospensione orale di amoxicillina e clavulanato di potassio contenente 200, 400 o 600 mg di amoxicillina fornisce 7 mg di fenilalanina.

Stabilità

Le compresse rivestite, le compresse divisibili, le compresse masticabili, le compresse a rilascio prolungato e la polvere per sospensione orale di amoxicillina e clavulanato di potassio disponibili in commercio devono essere conservate in contenitori ben chiusi a una temperatura di 25°C o inferiore; deve essere evitata l'esposizione a umidità eccessiva. Dopo la ricostituzione, le sospensioni orali di amoxicillina e clavulanato di potassio devono essere conservate a 2-8°C e qualsiasi sospensione inutilizzata deve essere eliminata dopo 10 giorni.