Chloroquine (Clorochina)

Somministrazione del farmaco

Formulazioni del farmaco

La clorochina ha un sapore amaro, che può scoraggiare i bambini dall'assumerla. Per questo, in uno studio farmacodinamico, una formulazione effervescente dolce di fosfato di clorochina è stata confrontata con le compresse di clorochina. In Italia, questo aspetto può essere rilevante anche nella prescrizione e nella dispensazione pediatrica, perché la palatabilità può influire sull'aderenza; allo stesso tempo, i farmaci dal gusto dolce comportano un rischio di sovradosaggio accidentale nei bambini.

Via di somministrazione del farmaco

Se somministrata per via endovenosa, la clorochina deve essere diluita e infusa lentamente, poiché un'iniezione rapida può causare concentrazioni tossiche. Sono stati riportati casi di tossicità e persino di morte dopo somministrazione intramuscolare di dosi più elevate; ciò è probabilmente legato al rapido assorbimento in questi casi.

Sovradosaggio del farmaco

L'intossicazione acuta, accidentale o volontaria, può causare cefalea, sonnolenza, disturbi visivi, vomito e diarrea, collasso cardiovascolare e insufficienza respiratoria. Sono stati registrati decessi con concentrazioni ematiche di 1 µg/ml. Nei bambini, la mortalità dopo avvelenamento acuto da clorochina è estremamente alta rispetto agli adulti. Sebbene il quadro clinico sia in gran parte simile a quello degli adulti, con apnea, crisi convulsive e aritmie cardiache, in un caso una singola compressa da 300 mg di clorochina è stata sufficiente a uccidere una lattante di 12 mesi.

Sono stati riportati decessi da sovradosaggio di clorochina anche con dosi relativamente basse, pari a 2-3 g negli adulti, e il tasso di mortalità arriva fino al 25%. Gli effetti del sovradosaggio comprendono problemi cardiaci, come aritmie, ridotta contrattilità miocardica e ipotensione, e complicazioni del sistema nervoso centrale, come confusione, coma e crisi convulsive.

Sono state riportate tre segnalazioni di sovradosaggio da clorochina, due dall'Oman e una dai Paesi Bassi. Le due segnalazioni dall'Oman erano simili a casi precedenti di sovradosaggio da clorochina associato a disfunzione cardiaca, confusione e coma; entrambi i pazienti hanno ricevuto il trattamento standard con carbone attivo, infusioni di diazepam e farmaci inotropi positivi, e sono sopravvissuti. Il caso dei Paesi Bassi includeva misurazioni farmacocinetiche effettuate prima, durante e dopo l'emoperfusione. Questo ha mostrato che l'emoperfusione ha rimosso pochissima clorochina ed è quindi improbabile che sia utile nel sovradosaggio da clorochina, come prevedibile dato l'elevato legame proteico e il grande volume di distribuzione della clorochina.

In Zimbabwe, una revisione retrospettiva delle cartelle cliniche ospedaliere ha identificato 544 casi di avvelenamento da un singolo agente. I farmaci antimalarici rappresentavano la maggior parte dei ricoveri (53%), e la clorochina costituiva il 96% di questi casi (279 casi). La durata mediana del ricovero nei pazienti che avevano assunto clorochina era significativamente più breve (1 contro 2 giorni) e una quota maggiore di pazienti l'aveva assunta intenzionalmente (80% contro 69%). Il tasso di mortalità per avvelenamento da clorochina era significativamente più alto rispetto a quello da altri farmaci (5,7% contro 0,7%).

Il sovradosaggio con idrossiclorochina è molto meno comune rispetto a quello con clorochina. Tre pazienti su otto sono deceduti. Sintomi potenzialmente letali, come ipotensione, disturbi della conduzione e ipokaliemia, possono comparire entro 30 minuti dall'ingestione e sono simili a quelli osservati nel sovradosaggio da clorochina. La concentrazione plasmatica letale di idrossiclorochina non è ben definita. Le concentrazioni terapeutiche del farmaco sono di solito inferiori a 1 µmol/l. È stata segnalata tossicità grave a concentrazioni plasmatiche di 2,1-29 µmol/l.

La gestione del sovradosaggio da idrossiclorochina è simile a quella del sovradosaggio da clorochina e comprende l'uso di carbone attivo per limitare l'assorbimento del farmaco, diazepam per le crisi convulsive e la sedazione, intubazione precoce e ventilazione meccanica, oltre alla supplementazione di potassio in caso di ipokaliemia grave.

Organi e Sistemi

Cardiovascolare

I cambiamenti elettrocardiografici, comprese le alterazioni delle onde T e il prolungamento dell'intervallo QT, non sono rari durante il trattamento con clorochina ad alte dosi. Il loro significato clinico è incerto. Nell'intossicazione cronica può essere osservato un grado variabile di blocco atrioventricolare; sono stati descritti blocco di branca destra di primo grado e blocco atrioventricolare completo. I sintomi dipendono dalla gravità degli effetti e possono includere sincope, attacchi di Stokes-Adams e segni di insufficienza cardiaca. L'intossicazione acuta può causare collasso cardiovascolare e/o insufficienza respiratoria. Le complicanze cardiache possono essere fatali sia nell'intossicazione cronica sia in quella acuta.

Difetti della conduzione atrioventricolare di terzo grado sono stati riportati in due pazienti con artrite reumatoide dopo somministrazione prolungata di clorochina.

La somministrazione endovenosa può causare aritmie e arresto cardiaco; la velocità di somministrazione è importante, ma lo è anche la concentrazione raggiunta: sono stati registrati decessi con concentrazioni ematiche di 1 µg/ml; le concentrazioni dopo una dose di 300 mg sono di solito 50-100 µg/ml.

L'uso prolungato di clorochina può causare complicanze cardiache, come disturbi della conduzione e cardiomiopatia, restrittiva o ipertrofica, a causa di alterazioni strutturali del setto interventricolare. Tredici casi di tossicità cardiaca associati all'uso a lungo termine di clorochina e idrossiclorochina sono stati riportati in pazienti con malattie autoimmuni sistemiche. Le dosi cumulative erano 600-2281 g per la clorochina e 292-4380 g per l'idrossiclorochina.

Una donna di 64 anni con lupus eritematoso sistemico ha assunto clorochina per 7 anni, per una dose cumulativa di 1000 g. Ha sviluppato sincope e l'elettrocardiogramma ha mostrato un blocco cardiaco completo; è stato impiantato un pacemaker permanente. L'anno successivo si è presentata con insufficienza cardiaca biventricolare, iperpigmentazione cutanea, debolezza muscolare prossimale e retinopatia da clorochina. L'angiografia coronarica era normale. Un ecocardiogramma ha mostrato una cardiomiopatia restrittiva. Una biopsia del muscolo scheletrico era compatibile con miopatia da clorochina. La clorochina è stata sospesa e la paziente è migliorata rapidamente con terapia diuretica.

Una cardiomiopatia da clorochina si è verificata durante un trattamento a lungo termine, 7 anni, per poliartrite reumatoide in una donna di 42 anni, che presentava un grave difetto acuto di conduzione isolato, confermato da studio istologico con microscopia elettronica.

Nella pratica clinica si può considerare una valutazione cardiaca regolare nelle persone che hanno raggiunto una dose cumulativa di clorochina di 1000 g, in particolare nei pazienti anziani.

Gli effetti avversi cardiaci della clorochina possono dipendere da più meccanismi. È stata documentata una grave ipokaliemia dopo una singola dose elevata di clorochina e alcuni studi mostrano una correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di potassio e la gravità degli effetti cardiaci.

Anomalie osservate al microscopio ottico ed elettronico sono state riscontrate in biopsie endomiocardiche di due pazienti con insufficienza cardiaca. Il primo aveva assunto idrossiclorochina 200 mg/giorno per 10 anni, poi 400 mg/giorno per altri 6 anni; il secondo aveva assunto idrossiclorochina 400 mg/giorno per 2 anni. Un caso simile è stato riportato dopo l'uso di 250 mg/giorno per 25 anni.

Apparato respiratorio

Il collasso respiratorio può verificarsi in caso di sovradosaggio acuto.

È stata descritta una polmonite acuta probabilmente dovuta alla clorochina.

Un uomo di 41 anni con lupus eritematoso discoide cronico ha ricevuto clorochina 150 mg due volte al giorno per 10 giorni, seguiti da 150 mg/giorno. Dopo 2 settimane ha sviluppato febbre, un'eruzione papulare diffusa, dispnea e produzione di espettorato. Una radiografia del torace ha mostrato infiltrati polmonari periferici. È migliorato con la sospensione della clorochina e il trattamento con cefpiramide e roxitromicina. Non è stato isolato alcun agente infettivo. Una successiva riesposizione orale alla clorochina ha provocato una reazione simile.

Sistema nervoso

L'incidenza di eventi gravi del sistema nervoso nei pazienti che assumono clorochina per meno di un anno è stata stimata in uno su 13.600.

La clorochina, soprattutto ad alte dosi, può causare una marcata neuromiopatia, caratterizzata da debolezza progressiva a insorgenza graduale. In molti casi questa debolezza interessa inizialmente i muscoli prossimali delle gambe. Possono essere riscontrati riduzione della velocità di conduzione nervosa e reperti elettromiografici tipici di alterazioni neuropatiche e miopatiche. Dal punto di vista istologico si osserva una miopatia vacuolare. La neuromiopatia è un effetto indesiderato raro ed è di solito limitata ai pazienti che assumono 250-750 mg/giorno per periodi prolungati. I sintomi possono essere accompagnati da altre manifestazioni di tossicità da clorochina. Una donna di 80 anni ha sviluppato sintomi dopo aver assunto clorochina 300 mg/giorno per 6 mesi, mostrando ancora una volta che una dose standard può essere eccessiva nelle persone anziane.

È stata riportata una sindrome spastica del tratto piramidale agli arti inferiori. Nei bambini piccoli, i segni di una sindrome extrapiramidale includono movimenti oculari anomali, trisma, torcicollo e distonia torsionale.

La clorochina può provocare crisi convulsive nei pazienti con epilessia. Il meccanismo non è chiaro, ma può includere riduzioni dei neurotrasmettitori inibitori e interazioni farmacocinetiche che alterano le concentrazioni degli anticonvulsivanti. Crisi tonico-cloniche sono state riportate in quattro pazienti nei quali la clorochina faceva parte di uno schema profilattico. Per controllare le crisi è stato necessario un trattamento antiepilettico. Nessuno di loro ha avuto ulteriori crisi dopo la sospensione dei farmaci antimalarici.

Le concentrazioni di clorochina e desetilclorochina sono state studiate in 109 bambini kenioti durante le prime 24 ore di ricovero per malaria cerebrale. Dei 109 bambini, 100 avevano ricevuto clorochina prima del ricovero. Le concentrazioni ematiche di clorochina e desetilclorochina non erano più alte nei bambini con crisi convulsive rispetto a quelli senza, il che suggerisce che la clorochina non abbia un ruolo importante nello sviluppo delle crisi nella malaria.

Una donna di 59 anni ha avuto una crisi convulsiva generalizzata 24 ore dopo il rientro da un viaggio in Vietnam. Aveva una storia di crisi parziali complesse, controllate con carbamazepina, dovute a una precedente rottura di aneurisma cerebrale. Nelle 3 settimane precedenti assumeva clorochina 100 mg/giorno e proguanil 200 mg/giorno. Un esame microscopico del sangue era negativo per malaria. Una tomografia computerizzata (TC) cerebrale mostrava alterazioni compatibili con la pregressa emorragia. È stata trattata con successo con clobazam, dose non specificata, fino alla sospensione della chemioprofilassi.

L'interazione tra clorochina e carbamazepina non è stata studiata. La clorochina non dovrebbe essere somministrata agli adulti con una storia di epilessia.

Funzione neuromuscolare

È stata riportata una grave neuromiopatia in pazienti che assumevano clorochina.

La neuromiopatia indotta da clorochina è una complicanza del trattamento con clorochina nelle malattie autoimmuni o dell'uso prolungato di clorochina come profilassi antimalarica.

Sistemi sensoriali

Psicologico, psichiatrico

Sono stati descritti numerosi cambiamenti psichici attribuiti alla clorochina, in particolare agitazione, aggressività, confusione, alterazioni della personalità, sintomi psicotici e depressione. È stata riconosciuta anche la mania acuta. Questi cambiamenti possono svilupparsi lentamente e in modo insidioso. Sintomi più sfumati, come alterazioni fluttuanti del pensiero, della memoria e della percezione, possono essere segni precoci e talvolta anche gli unici segni. I sintomi possono essere legati alla lunga emivita della clorochina e al suo accumulo, che porta ad alte concentrazioni tissutali. La clorochina inibisce anche l'attività della glutammato deidrogenasi e può ridurre le concentrazioni del neurotrasmettitore inibitorio acido gamma-aminobutirrico (GABA).

In alcuni casi di psicosi dopo somministrazione di dosi raccomandate, i sintomi si sono sviluppati dopo che i pazienti avevano assunto un totale di 1,0-10,5 g di farmaco, con tempi di insorgenza delle alterazioni comportamentali variabili da 2 ore a 40 giorni. La maggior parte dei casi si è verificata nella prima settimana e la durata andava da 2 giorni a 8 settimane.

Un episodio di amnesia globale transitoria si è verificato in un uomo sano di 62 anni, 3 ore dopo aver assunto 300 mg di clorochina. Il recupero è avvenuto spontaneamente dopo alcune ore.

In un centro è stata riportata psicosi tossica in quattro bambini nell'arco di 18 mesi. I bambini si presentavano con delirio acuto, marcata irrequietezza, episodi di aumentata attività motoria, inaccessibilità mentale e insonnia. Un bambino sembrava avere allucinazioni visive. In ogni caso, la clorochina era stata somministrata per via intramuscolare a causa della febbre. Le dosi non erano registrate. I bambini sono tornati alla normalità entro 2 settimane.

Metabolismo

È stata riportata ipoglicemia in un'intossicazione fatale da clorochina in un uomo nero zambiano di 32 anni. L'ipoglicemia è stata osservata anche in pazienti, soprattutto bambini, con malaria cerebrale. Studi successivi hanno mostrato che, in questi bambini africani, l'ipoglicemia era di solito presente prima dell'inizio del trattamento antimalarico; in uno studio condotto in Gambia, l'ipoglicemia si verificava dopo l'inizio del trattamento, anche se non necessariamente in relazione al trattamento stesso. Le convulsioni erano più comuni nei bambini con ipoglicemia. Questa complicanza, spesso non riconosciuta, contribuisce a morbilità e mortalità nella malaria cerebrale da Plasmodium falciparum (P. falciparum). L'ipoglicemia è trattabile con destrosio o glucosio per via endovenosa, che può aiutare a prevenire danni cerebrali.

Sebbene l'idrossiclorochina sia stata usata per trattare la porfiria cutanea tarda, ci sono segnalazioni secondo cui può anche peggiorare la porfiria.

Equilibrio elettrolitico

È stata documentata una grave ipokaliemia dopo una singola dose elevata di clorochina e alcuni studi mostrano una correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di potassio e la gravità degli effetti cardiaci. In uno studio retrospettivo su 191 pazienti consecutivi che avevano assunto un sovradosaggio di clorochina, concentrazione ematica media di 20 µmol/l; concentrazione target usuale fino a 6 µmol/l, la concentrazione plasmatica media di potassio era di 3,0 mmol/l ed era significativamente più bassa in chi è deceduto rispetto a chi è sopravvissuto. Il potassio plasmatico variava direttamente con la pressione arteriosa sistolica e inversamente con gli intervalli QRS e QT. Il potassio plasmatico variava anche inversamente con la concentrazione di clorochina nel sangue.

Ematologico

La clorochina inibisce la mielopoiesi in vitro a concentrazioni terapeutiche e superiori. In una procedura di test speciale è stato osservato un effetto antiaggregante di breve durata con concentrazioni di clorochina di 3,2-32 µg/ml. Questi effetti hanno conseguenze cliniche. La clorochina e le aminochinoline correlate hanno dato luogo a segnalazioni di discrasie ematiche a dosi antimalariche. Sono stati riportati leucopenia, agranulocitosi e, occasionalmente, trombocitopenia. Ci sono evidenze che la mielosoppressione sia dose-dipendente. Questo è coerente con l'ipotesi che la terapia con 4-aminochinolina accentui semplicemente la citopenia legata ad altre forme di danno del midollo osseo.

Alcuni studi hanno evidenziato effetti inibitori della clorochina sull'aggregazione piastrinica. In un'indagine questo aspetto è stato studiato in vitro in un mezzo contenente adenosina difosfato (ADP), collagene e ristosetina. È stato osservato un effetto altamente significativo a concentrazioni di clorochina di 3,2-32 µg/ml. Tuttavia, non c'erano differenze significative nelle risposte delle piastrine ad ADP o collagene 2 o 6 ore dopo l'aggiunta di clorochina, rispetto ai valori pre-farmaco. Gli autori ritenevano che questi dati non giustificassero particolari preoccupazioni nell'uso della clorochina per la profilassi della malaria nei pazienti con coagulopatie.

Bocca e denti

Nei pazienti che assumono clorochina può comparire pigmentazione del palato, come parte di una pigmentazione più generalizzata. Diversi pazienti con retinopatia da clorochina osservati ad Accra hanno presentato chiazze depigmentate sulla pelle del volto. Questo può essere associato a una pigmentazione grigio-bluastra della mucosa del palato duro. Due di questi casi sono riportati per illustrare la condizione. Sono state anche occasionalmente segnalate stomatiti con ulcerazioni del cavo orale.

Gastrointestinale

I disturbi gastrointestinali non sono rari nei pazienti che ricevono clorochina e può comparire diarrea. Le alterazioni della motilità intestinale possono esserne responsabili; l'iniezione intramuscolare di clorochina ha ridotto il tempo orofecale nei cinque casi in cui è stato misurato. Il sovradosaggio può provocare vomito.

Cute

Unghie

La clorochina può causare una colorazione blu-marrone della matrice ungueale e l'unghia stessa può sviluppare striature longitudinali e mostrare una fluorescenza blu-grigia.

Immunologico

Una dermatite allergica da contatto, progredita fino a dermatite generalizzata e congiuntivite, seguita in seguito da asma grave, si è verificata in un lavoratore di 60 anni dell'industria farmaceutica dopo esposizione a idrossiclorochina. Il patch test ha mostrato una sensibilità ritardata all'idrossiclorochina. Test equivalenti in cinque volontari sani sono risultati negativi. Le reazioni al patch test erano pustolose e una biopsia è stata interpretata come dermatite da contatto multiforme. L'esposizione bronchiale alla polvere di idrossiclorochina ha prodotto un'ostruzione bronchiale ritardata nelle 20 ore successive, evolvendo in febbre ed eritema generalizzato, dermatite da contatto ematogena.

Alla clorochina sono state attribuite lesioni cutanee ed eruzioni di vario tipo, compresi casi occasionali di necrolisi epidermica.

L'effetto indesiderato dermatologico più comune associato alla clorochina è il prurito. È molto più frequente nelle persone con pelle scura ed è stato attribuito al legame della clorochina con l'aumentata concentrazione di melanina nella pelle. In uno studio farmacocinetico, il rapporto tra l'AUC0-48 della clorochina e del suo principale metabolita, la desetilclorochina, è risultato significativamente più elevato nel plasma e nelle urine di 18 pazienti con prurito indotto da clorochina rispetto a 18 pazienti senza prurito. Questi risultati suggeriscono che differenze nel metabolismo e concentrazioni più elevate di clorochina possano essere in parte responsabili del prurito indotto dalla clorochina.

Il prurito inizia circa 10 ore dopo l'inizio del trattamento, con intensità massima intorno alle 24 ore. Questi tempi corrispondono alle concentrazioni sieriche massime di clorochina e dei suoi metaboliti dopo somministrazione orale. In molti casi, il prurito è limitato ai palmi delle mani e alle piante dei piedi. In uno studio condotto in Nigeria, l'incidenza del prurito era del 60-75%; nel 40% dei casi era considerato insopportabile e il 30% ha rifiutato ulteriori dosi di clorochina. In un secondo studio, l'incidenza era ancora più alta. In un altro studio condotto altrove, l'incidenza era del 27%.

Non sorprende che il prurito sia una delle principali cause di mancata aderenza al trattamento e possa contribuire in modo importante all'emergere e alla diffusione di P. falciparum resistente. Il prurito è più frequente nei soggetti di pelle nera rispetto a quelli di pelle bianca in Africa, differenza attribuita al legame della clorochina con la melanina e quindi a una predisposizione razziale. Non sono arrivate segnalazioni simili dalle Americhe. Il trattamento con antistaminici può avere un effetto preventivo sul prurito. Tra gli altri trattamenti menzionati figurano prednisone e niacina, ma i risultati non sono stati particolarmente convincenti.

Sono stati segnalati alcuni casi di psoriasi, o di grave peggioramento della psoriasi, poco dopo l'inizio del trattamento.

Sono stati osservati fotosensibilità e dermatite fotoallergica, soprattutto durante trattamenti prolungati ad alte dosi.

La pigmentazione blu-nera che interessa il palato e le aree del viso, pretibiali e subungueali si verifica raramente, ma è stata associata a retinopatia. La matrice ungueale può diventare blu-marrone e l'unghia stessa può sviluppare striature longitudinali e mostrare una fluorescenza blu-grigia.

La clorochina può causare vitiligine.

La necrolisi epidermica tossica fatale è stata associata all'idrossiclorochina.

Una donna di 39 anni con artrite reumatoide ha assunto idrossiclorochina 200 mg due volte al giorno per una sinovite dolorosa, insieme a meloxicam, un analgesico oppioide combinato e Gaviscon. Per errore ha assunto il doppio della dose prescritta di idrossiclorochina, ma ha interrotto il trattamento dopo 2 settimane a causa della nausea. Il giorno successivo ha sviluppato un eritema maculato diffuso e, 2 settimane dopo, è stata ricoverata con necrolisi epidermica tossica confermata clinicamente e istologicamente; le sue condizioni sono peggiorate rapidamente fino a evolvere in insufficienza multiorgano ed è deceduta una settimana dopo.

Ci sono state solo poche segnalazioni isolate di sindrome di Stevens-Johnson associata all'idrossiclorochina. Di recente è stata documentata una chiara relazione temporale con l'inizio del trattamento con idrossiclorochina in un paziente con artrite reumatoide.

È stata osservata una maggiore frequenza di reazioni cutanee da idrossiclorochina in 11 pazienti (sette con lupus eritematoso sistemico, due con lupus discoide e due con sindrome simil-lupus) dopo la rimozione di un colorante dalla formulazione; gli autori non sono stati in grado di spiegare questo risultato inatteso.

Sono stati segnalati quattro casi di fotosensibilità associata all'idrossiclorochina, con un'incidenza stimata di circa 10 per 1000 pazienti-anno.

L'idrossiclorochina provoca reazioni cutanee come l'orticaria. Ci sono alcune evidenze a sostegno dell'ipotesi che l'idrossiclorochina causi reazioni cutanee più spesso della clorochina.

Sistemi sensoriali

Occhi

La clorochina e i suoi congeneri possono causare due effetti tipici a carico dell'occhio: una cheratopatia e una retinopatia specifica. Entrambi sono associati alla somministrazione del farmaco per periodi prolungati.

Cheratopatia

La cheratopatia indotta da clorochina è limitata all'epitelio corneale, dove si possono facilmente dimostrare alte concentrazioni del farmaco. L'esame con lampada a fessura mostra una serie di opacità puntiformi diffuse su tutta la cornea; a volte appaiono come linee appena sotto il centro della cornea, mentre linee gialle più spesse possono essere evidenti nello stroma. La cheratopatia è spesso asintomatica e meno del 50% dei pazienti riferisce disturbi. I sintomi più comuni sono la comparsa di aloni intorno alle luci e la fotofobia. La cheratopatia può comparire dopo 1-2 mesi di trattamento, ma dosi inferiori a 250 mg/giorno di solito non la causano. L'esposizione alla polvere può provocare alterazioni simili. L'incidenza della cheratopatia è elevata e si osserva nel 30-70% dei pazienti trattati con dosi più alte di clorochina. La condizione è in genere reversibile dopo la sospensione e non sembra rappresentare una minaccia per la vista. Esistono differenze di incidenza tra clorochina e idrossiclorochina. In un'indagine su 1500 pazienti, il 95% di quelli trattati con clorochina presentava deposizione corneale del farmaco, mentre meno del 10% di quelli trattati con idrossiclorochina mostrava alterazioni corneali.

Retinopatia

La retinopatia riscontrata con l'uso prolungato di clorochina o farmaci correlati è un effetto indesiderato molto più grave, che può portare a danni irreversibili alla retina e perdita della vista. Tuttavia, non è possibile prevedere in quali pazienti e in quale proporzione una retinopatia iniziale progredirà fino alla cecità. L'aspetto tipico è quello del "bersaglio": un'area foveale intatta circondata da un anello depigmentato, il tutto racchiuso in un'area iperpigmentata sparsa. In questa fase i vasi retinici sono contratti, si osservano alterazioni nell'epitelio pigmentato periferico della retina e il disco ottico è atrofico. Nelle fasi iniziali si osservano alterazioni nell'epitelio pigmentato maculare.

Tuttavia, il quadro non è sempre chiaro e le alterazioni retiniche periferiche possono comparire come primo segno. Un altro segno può essere un edema retinico paramaculare unilaterale. Le alterazioni maculari e il "bersaglio" sono occasionalmente osservati in pazienti che non sono mai stati trattati con clorochina o farmaci affini. La retinopatia può comparire dopo una chemioprofilassi antimalarica con clorochina inferiore a 10 anni: la dose totale più bassa riportata è stata di 110 g. Un caso di retinopatia indotta da idrossiclorochina in una donna di 45 anni con lupus eritematoso sistemico ha dimostrato che la maculopatia può essere associata anche ad altri 4-aminochinolinici.

I difetti funzionali che ne derivano sono vari: difficoltà di lettura, scotomi, alterazioni della visione dei colori, fotofobia, lampi di luce e riduzione dell'acuità visiva. I sintomi non vanno di pari passo con le alterazioni retiniche. Quando l'acuità visiva risulta compromessa, i danni irreversibili si sono già verificati.

Il test dell'acuità visiva, dei campi centrali (con o senza l'uso di bersagli rossi), della sensibilità al contrasto, dell'adattamento al buio e della visione dei colori non fornisce indicazioni precoci di retinopatia da clorochina. Un accurato esame oftalmoscopico della macula può essere un indice sensibile quando l'acuità visiva rimane intatta. Test più sofisticati, come la misurazione della frequenza critica di fusione della luce intermittente e il test della griglia di Amsler (per rilevare piccoli scotomi periferici), possono essere utili. È importante confrontare, se possibile, i risultati di un esame oftalmologico pre-trattamento eseguito dopo midriasi, riducendo così la possibilità di confondere alterazioni degenerative senili con anomalie indotte dalla clorochina.

Nonostante la retinopatia sia nota da molti anni, non è ancora chiaro perché alcuni pazienti sviluppino queste alterazioni e altri no. Esiste una chiara correlazione con la dose giornaliera: la retinopatia è raramente osservata con dosi giornaliere inferiori a 250 mg di clorochina o 400 mg di idrossiclorochina; la dose giornaliera sembra essere più importante della dose totale.

Tuttavia, sono stati descritti casi di retinopatia dopo l'uso di dosi basse per periodi relativamente brevi, mentre molti altri pazienti hanno ricevuto trattamenti prolungati e dosi totali di un chilogrammo o più senza evidenze di alterazioni maculari. Nei casi pubblicati di solito non vengono riportate informazioni su altri trattamenti precedenti o concomitanti.

Si riscontrano più casi nelle persone anziane. I pazienti con lupus eritematoso sono più suscettibili rispetto a quelli con artrite reumatoide. La presenza di nefropatia aumenta la probabilità di retinopatia, così come l'uso concomitante di probenecid. L'esposizione alla luce solare può essere importante, poiché la luce amplifica il rischio di retinopatia. Le alterazioni retinopatiche sono probabilmente correlate alla capacità di concentrazione dell'epitelio contenente melanina. La clorochina inibisce l'incorporazione di aminoacidi nell'epitelio pigmentato retinico.

Si sa poco sull'evoluzione della retinopatia dopo la sospensione del trattamento. Le alterazioni retiniche nelle fasi iniziali sono probabilmente reversibili se il farmaco viene interrotto, e la progressione di una maculopatia severa verso la cecità sembra essere meno frequente di quanto temuto. In 1650 pazienti con visus 6/6 e scotomi relativi non si è osservato un ulteriore calo dell'acuità visiva dopo la sospensione del farmaco, mentre il 63% dei pazienti con scotomi assoluti ha perso ulteriore vista in un periodo mediano di 6 anni.

Questo suggerisce che la sospensione precoce della clorochina arresti la progressione della malattia.

Tre pazienti con retinopatia da clorochina sono stati studiati con elettroretinografia multifocale. Tutti e tre assumevano clorochina per malattie reumatologiche e presentavano alterazioni elettroretinografiche più sensibili rispetto all'elettroretinografia a campo completo. L'elettroretinografia multifocale potrebbe essere una tecnica utile nella valutazione di sospetti casi di retinopatia sottile da clorochina.

È in discussione la necessità di esami oftalmologici di routine per tutti i pazienti che assumono clorochina, con un evidente bilanciamento tra costi e benefici. L'opinione attuale più accreditata sembra essere che, a dosi inferiori o uguali a 6,5 mg/kg/giorno di idrossiclorochina, somministrate per non più di 10 anni e con controlli periodici della funzione renale ed epatica, la probabilità di danno retinico sia trascurabile e non sia necessario un follow-up oftalmologico. Tuttavia, i pazienti che assumono clorochina o dosi più elevate di idrossiclorochina devono essere controllati.

Altri effetti avversi sugli occhi

Distacco retinico regmatogeno ed emianopsia bitemporale sono stati entrambi osservati in associazione con retinopatia da clorochina. Edema bilaterale del nervo ottico si è verificato in una donna che assumeva clorochina 200 mg/giorno per 2,5 mesi. Diplopia e alterazioni dell'accomodazione (caratterizzate da difficoltà nel cambiare rapidamente la messa a fuoco dalla visione da vicino a quella da lontano e viceversa) interessano anch'esse una minoranza di pazienti.

Orecchie

L'ototossicità è stata menzionata occasionalmente nel corso degli anni; tinnitus e sordità possono verificarsi in relazione a dosi elevate; tra i sintomi descritti dopo l'iniezione di fosfato di clorochina è stato riportato un caso di disfunzione cocleovestibolare in un bambino. Tuttavia, non ci sono prove sufficienti per attribuire l'ototossicità alla clorochina nell'uomo, se non come fenomeno raro e individuale. In porcellini d'India a cui è stata somministrata clorochina 25 mg/kg/giorno per via intraperitoneale, uno dei primi segni di tossicità è stata l'ototossicità.

Perdita unilaterale neurosensoriale dell'udito si è verificata in una bambina di 7 anni con emosiderosi polmonare idiopatica dopo aver assunto idrossiclorochina 100 mg due volte al giorno per 2 anni.

Sapore

Disturbi del gusto e dell'olfatto sono stati attribuiti alla clorochina.

Effetti collaterali

La clorochina viene assorbita rapidamente e quasi completamente dal tratto intestinale, con concentrazioni sieriche di picco raggiunte in 1-6 ore (in media 3 ore). È ampiamente distribuita e va incontro a ridistribuzione. Viene metabolizzata lentamente mediante de-etilazione della catena laterale. L'emivita è di 30-60 giorni. L'eliminazione avviene principalmente attraverso i reni. La malnutrizione può rallentare la velocità del metabolismo.

Studi comparativi

Amodiachina e clorochina sono state confrontate in uno studio aperto randomizzato sulla malaria falciparum non complicata in bambini nigeriani. Le dosi erano amodiachina 10 mg/kg/giorno per 3 giorni e clorochina 10 mg/kg/giorno per 3 giorni. Dopo 28 giorni, il tasso di guarigione era significativamente più alto con amodiachina rispetto alla clorochina (95% contro 58%). La frequenza degli eventi avversi, principalmente prurito (10%) e disturbi gastrointestinali (3%), era simile nei due gruppi. La resistenza crociata tra i due aminochinolinici è comune e vi sono preoccupazioni riguardo alla tossicità dell'amodiachina con l'uso ripetuto.

Effetti avversi generali

Gli effetti indesiderati sono relativamente pochi alle dosi di clorochina usate per la profilassi antimalarica e per i trattamenti standard. Tuttavia, l'uso di dosi più elevate di quelle raccomandate, per esempio in caso di resistenza, può causare problemi. Nei lattanti il sovradosaggio è facile. Nel trattamento dell'artrite reumatoide e del lupus eritematoso si usano dosi maggiori, spesso per lunghi periodi, e in questo contesto l'incidenza degli effetti indesiderati è elevata. Neuromiopatia, neurite, miopatia e cardiomiopatia possono causare problemi seri. La retinopatia può portare alla cecità. La clorochina ha un'emivita lunga e si accumula nei tessuti, incluso il cervello. Le concentrazioni cerebrali possono influire sullo stato mentale e su sindromi psicotiche. La clorochina interferisce con l'azione di diversi enzimi, inclusa l'alcol deidrogenasi, e blocca la reazione di scambio sulfidril-disolfuro. Le reazioni allergiche sono generalmente limitate a rash e prurito.

Effetti a lungo termine

Tolleranza al farmaco

La malaria falciparum resistente alla clorochina è stata segnalata per la prima volta nel 1960. Dal 1996, la resistenza alla clorochina si è diffusa in tutto il mondo e in molte aree è presente una resistenza multidrug. L'uso preventivo di farmaci come clorochina, primaquina e pirimetamina, oltre all'uso di varie miscele di sulfamidici e combinazioni di sulfamidici con trimetoprim, ha progressivamente perso efficacia. Oggi, a meno di mezzo secolo dalle scoperte terapeutiche, la chinina è nuovamente uno dei farmaci più preziosi per il trattamento della malaria e si avverte un urgente bisogno di altri farmaci efficaci.

Accanto al noto sviluppo della resistenza di P. falciparum alla clorochina, è ora evidente anche la comparsa di Plasmodium vivax resistente alla clorochina. Una maggiore frequenza di malaria cerebrale sembra coincidere con la crescente diffusione di ceppi resistenti alla clorochina nell'Africa francofona.

Effetti di seconda generazione

Gravidanza

La clorochina inattiva il DNA (acido desossiribonucleico) e attraversa la placenta negli animali. In generale, è stata raccomandata cautela nell'uso di clorochina e composti correlati durante la gravidanza, ma, a eccezione di un caso (forse casuale), non sono stati riportati casi di complicazioni per la madre o il bambino dopo trattamento con clorochina in gravidanza.

Un confronto osservazionale in un ospedale rurale del Ghana su 2083 donne in gravidanza e 3084 controlli storici non ha evidenziato eventi avversi gravi con la chemioprofilassi con clorochina (300 mg/settimana), ma ha mostrato un'alta incidenza di prurito. È stata osservata una diminuzione dell'anemia in gravidanza, ma nessun aumento della mortalità perinatale o del peso alla nascita nelle madri trattate con clorochina, sebbene questo confronto riguardasse solo controlli storici.

Fattori di suscettibilità

Fattori genetici

Mutazioni nel gene ABCR (un trasportatore specifico dei fotorecettori per adenosina e adenosina trifosfato) sono state associate alla malattia di Stargardt, che presenta alcune caratteristiche simili alla retinopatia indotta da clorochina. In uno studio caso-controllo su otto casi di retinopatia da clorochina, cinque avevano mutazioni missenso nel gene ABCR, due delle quali associate alla malattia di Stargardt. È possibile che polimorfismi nel gene ABCR predispongano alla retinopatia da clorochina.

Età

I bambini piccoli sono generalmente considerati più sensibili agli effetti del sovradosaggio, ma è stato calcolato che, su base mg/kg di peso corporeo, gli adulti sono altrettanto sensibili. I bambini piccoli sembrano essere realmente più suscettibili all'irritazione gastrica. I pazienti con una storia di mania o epilessia dovrebbero assumere clorochina con cautela. Gli effetti ipossiemici della clorochina, che riflettono tossicità cardiaca e respiratoria, rappresentano un problema particolare nei neonati, nei quali un'infezione malarica già presente può non manifestarsi clinicamente fino a qualche mese dopo la nascita.

Rispetto agli adulti, la mortalità nei bambini dopo un avvelenamento acuto da clorochina è estremamente elevata. Sebbene la presentazione clinica sia per lo più simile a quella degli adulti (apnea, convulsioni, aritmie cardiache), una singola compressa da 300 mg di clorochina è stata sufficiente a uccidere una bambina di 12 mesi.

Altre caratteristiche del paziente

Le reazioni cutanee da idrossiclorochina si verificano più frequentemente nei pazienti con dermatomiosite rispetto ai pazienti con lupus eritematoso sistemico, come mostrato in uno studio retrospettivo caso-controllo abbinato per età, sesso e razza su 78 pazienti. Dodici dei 39 pazienti con dermatomiosite hanno sviluppato una reazione cutanea all'idrossiclorochina, rispetto a uno solo dei 39 pazienti con lupus eritematoso.

Interazioni farmacologiche

Amlodipina

In un uomo iperteso di 48 anni è comparsa una sincope durante l'assunzione orale di clorochina solfato (600 mg base totali) mentre assumeva anche amlodipina 5 mg/giorno. Clorochina e amlodipina causano entrambe vasodilatazione, probabilmente tramite rilascio di ossido nitrico, e in questo caso la sincope è probabilmente dovuta a un meccanismo sinergico. La malaria stessa, infatti, può provocare reazioni ortostatiche, il che potrebbe spiegare perché la sincope non sia un effetto indesiderato segnalato della clorochina. Tuttavia, in questo paziente la malaria era stata esclusa.

Antibiotici

Studi sull'uso della clorochina in combinazione con antibiotici hanno mostrato un effetto antagonista con la penicillina ma un effetto sinergico con la clortetraciclina. Test urinari dopo dosi singole di ampicillina 1 g e clorochina 1 g hanno evidenziato una riduzione significativa della disponibilità sistemica dell'ampicillina.

Clorfenamina

La clorfenamina aumenta l'efficacia della clorochina nella malaria falciparum acuta non complicata, ma la farmacocinetica della clorochina in queste circostanze è imprevedibile. La clorochina (25 mg/kg) è stata somministrata per via orale per 3 giorni in combinazione con clorfenamina a bambini nigeriani con parassitemia. La concentrazione plasmatica massima della clorochina è aumentata e il tempo al picco si è accorciato. In piccoli studi sembrava esserci un aumento dell'intervallo QT con questa combinazione, ma meno rispetto all'halofantrina. Tuttavia, in altri studi l'aggiunta di clorfenamina alla clorochina non ha amplificato gli effetti cardiaci della clorochina.

Ciclosporina

La clorochina può aumentare le concentrazioni ematiche di ciclosporina.

Cimetidina

In vitro, la cimetidina ha aumentato la suscettibilità di P. falciparum alla clorochina nel 60% degli isolati.

Digossina

L'interazione farmacocinetica tra chinidina e digossina si verifica anche con chinino e idrossiclorochina.

Fansidar (sulfadossina + pirimetamina)

L'uso combinato di Fansidar (sulfadossina + pirimetamina) con clorochina è stato segnalato come causa di reazioni avverse più gravi. Tuttavia, gli studi più recenti non hanno evidenziato un aumento del rischio.

Halofantrina

Vi è un aumento del rischio di aritmie, inclusa la torsione di punta, quando l'halofantrina è combinata con chinina/quinidina o clorochina e con qualsiasi altro farmaco che prolunga l'intervallo QT.

Insulina

Può esserci un'interazione tra clorochina e insulina. Una somministrazione orale di glucosio a soggetti sani e a pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente, prima e durante un breve ciclo di clorochina, ha mostrato una riduzione lieve ma significativa della glicemia a digiuno nel gruppo di controllo e un miglioramento della tolleranza al glucosio nei pazienti. La risposta sembra riflettere una ridotta degradazione dell'insulina piuttosto che un aumento della produzione pancreatica.

Chinino

La clorochina antagonizza l'azione del chinino contro P. falciparum in vivo. Tuttavia, non è stata trovata evidenza di antagonismo in uno studio in cui bambini malawiani con malaria cerebrale sono stati trattati con chinino. Non vi era differenza nella sopravvivenza e nella velocità di recupero nei pazienti che avevano ricevuto anche clorochina rispetto a quelli che non l'avevano assunta.

Tiroxina

Un marcato aumento dell'ormone tireostimolante (TSH) sierico è stato osservato nello stesso paziente in due occasioni dopo alcune settimane di profilassi antimalarica con clorochina e proguanil, presumibilmente per induzione enzimatica e aumento del catabolismo della tiroxina.

Vaccini

La clorochina 300 mg/settimana ha influenzato negativamente la risposta anticorpale al vaccino antirabbico umano a cellule diploidi somministrato contemporaneamente. Il titolo medio degli anticorpi neutralizzanti la rabbia è stato significativamente ridotto in ogni giorno di test. Al contrario, studi retrospettivi sulla risposta ai polisaccaridi pneumococcici in pazienti con lupus eritematoso sistemico che assumevano clorochina o idrossiclorochina, e sulla risposta al vaccino contro tetano-rosolia-meningococco in una regione della Nigeria endemica per la malaria, non hanno evidenziato un effetto sulla produzione anticorpale. Tuttavia, è stato osservato che lo stato immunitario alterato dei pazienti con lupus rende difficile confrontare la loro risposta con quella di giovani adulti sani che ricevono il vaccino per la rabbia. La malattia e lo stato nutrizionale potrebbero aver influenzato i risultati dello studio nigeriano.

Verapamil

Il verapamil ha completamente invertito una resistenza alla clorochina preesistente in vitro portandola sotto il valore soglia di 70 nmol/l.

Fumo

I farmaci antimalarici (clorochina, idrossiclorochina o chinacrina) sono stati somministrati a 36 pazienti con lupus cutaneo, di cui 17 fumatori e 19 non fumatori. Il numero medio di sigarette fumate era di un pacchetto al giorno, con una durata mediana di 12,5 anni. È stata osservata una riduzione dell'efficacia della terapia antimalarica nei fumatori. I pazienti con lupus cutaneo dovrebbero quindi essere incoraggiati a smettere di fumare e si può considerare l'aumento delle dosi di farmaci antimalarici nei fumatori con lupus cutaneo resistente prima di iniziare un agente citotossico.