Symmetrel (Amantadine)

L'amantadina (Symmetrel) è un farmaco antivirale usato soprattutto per trattare e prevenire le infezioni da influenza A. Tuttavia, la sua efficacia si è ridotta a causa della resistenza ormai diffusa. Viene inoltre impiegata per controllare i sintomi della malattia di Parkinson e i disturbi del movimento provocati da alcuni farmaci, aumentando i livelli di dopamina nel cervello. L'amantadina è disponibile in diverse forme, tra cui compresse e capsule a rilascio prolungato. Symmetrel è un farmaco dopaminergico, cioè può aumentare i livelli di alcune sostanze chimiche che trasmettono impulsi nel sistema nervoso, compreso il cervello.

Indicazioni terapeutiche

L'amantadina è un antivirale efficace nel 70-90% dei casi nella prevenzione delle infezioni da influenza A e può ridurre i sintomi se somministrata entro 24-48 ore dall'esordio. Pur essendo paragonabile alla rimantadina e alla vaccinazione, la sua efficacia diminuisce dopo 48 ore, e la resistenza tra i ceppi influenzali resta una preoccupazione crescente. L'amantadina è usata principalmente contro l'influenza A.

Le capsule di Symmetrel sono usate:

• per trattare la malattia di Parkinson, migliorando il controllo muscolare e riducendo rigidità, tremore e andatura strascicata;
• nel trattamento dell'herpes zoster (fuoco di Sant'Antonio), per ridurre il dolore.

Sintomi

Alcuni segni possono aiutare a distinguere le diverse cause delle sindromi simil-influenzali. La congestione nasale e la rinorrea sono comuni nella maggior parte dei casi, ma rare nell'antrace inalatorio.

Febbre, brividi, stanchezza, tosse, mal di testa, mialgie, mal di gola e rinorrea si manifestano nel 64-94% dei casi di influenza confermata in laboratorio. Sintomi simili compaiono invece nel 62-94% dei pazienti con altre infezioni virali o batteriche (escluso l'antrace inalatorio), anche se la febbre è presente solo nel 40-73% dei casi. Nausea o vomito si verificano nel 12%, dolore addominale nel 22%, dispnea nel 6% e fastidio toracico nel 23-35% di questi pazienti. Nei casi di antrace inalatorio, il 60-80% presenta dispnea e dolore toracico, l'80-90% nausea e il 70% sudorazione abbondante.

Le radiografie del torace iniziali dei pazienti con antrace inalatorio mostrano spesso allargamento del mediastino, infiltrati ed effusione pleurica. Sebbene la maggior parte delle sindromi simil-influenzali non mostri polmonite alla radiografia, questa può comparire nei bambini piccoli, negli anziani o nei pazienti con malattie polmonari croniche. La polmonite associata all'influenza colpisce circa l'1-5% degli adulti e oltre il 20% degli anziani con influenza.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo esatto dell'attività antivirale dell'amantadina non è stato chiarito completamente.

L'amantadina, come la rimantadina, inibisce la replicazione virale interferendo con la proteina M2 del virus dell'influenza A, una proteina integrale di membrana. La proteina M2 dell'influenza A funziona come canale ionico ed è essenziale in almeno due aspetti della replicazione virale: il disassemblaggio della particella virale infettante e la regolazione dell'ambiente ionico lungo il percorso di trasporto. Interferendo con la funzione di canale ionico della proteina M2, l'amantadina inibisce due fasi del ciclo replicativo dell'influenza A. Nelle prime fasi del ciclo replicativo virale, l'amantadina inibisce lo svelamento della particella virale, presumibilmente bloccando la dissociazione mediata dagli acidi tra acido nucleico e proteine virali, impedendo così il trasporto nucleare del materiale genetico virale.

L'amantadina previene anche la maturazione virale in alcuni ceppi di influenza A (per esempio ceppi H7) favorendo cambiamenti conformazionali dell'emagglutinina dell'influenza A indotti dal pH durante il trasporto intracellulare tardivo nel ciclo replicativo. L'adsorbimento e la penetrazione del virus nelle cellule non sembrano essere influenzati dall'amantadina. Inoltre, l'amantadina non interferisce con la sintesi dei componenti virali (per esempio l'attività della RNA-polimerasi RNA-dipendente).

Il trattamento con amantadina dell'infezione da influenza A già in atto non sembra interferire con la risposta anticorpale all'infezione; tuttavia, in alcuni pazienti è stata osservata una riduzione delle risposte immunitarie locali. Poiché l'uso profilattico dell'amantadina può prevenire la malattia influenzale e, in misura minore, l'infezione subclinica, alcune persone che assumono amantadina possono comunque sviluppare risposte immunitarie che le proteggono quando vengono esposte agli stessi virus o a virus antigenicamente correlati dopo la sospensione della profilassi. L'amantadina non interferisce con l'immunogenicità del vaccino contro il virus dell'influenza A.

L'aumento del pH lisosomiale mediato dall'amantadina può inibire la fusione di membrana indotta dal virus nei virus a RNA con involucro, sensibili a concentrazioni di amantadina superiori a quelle necessarie per inibire l'influenza A.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'amantadina cloridrato è ben assorbita dal tratto gastrointestinale, con concentrazioni plasmatiche di picco che si osservano tra 1 e 4 ore dopo una dose orale. Per una capsula da 100 mg, le concentrazioni plasmatiche di picco medie sono di circa 0,22 mcg/mL a 3,3 ore, e valori simili si osservano con la soluzione orale. Dosi più elevate possono portare ad aumenti della concentrazione plasmatica più che proporzionali, soprattutto oltre i 200 mg al giorno.

Distribuzione

L'amantadina si distribuisce in vari tessuti, inclusi cuore, polmoni e reni, con concentrazioni più elevate nel tessuto polmonare rispetto al sangue. È presente anche nelle secrezioni nasali e nel latte materno, con un rapporto globuli rossi/plasma significativo. Il volume di distribuzione è di circa 3-8 L/kg.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione dell'amantadina è in media di circa 24 ore, ma può essere più lunga nei pazienti geriatrici e in quelli con insufficienza renale. Viene escreta soprattutto immodificata nelle urine, con alcuni metaboliti identificati. L'acidificazione delle urine può aumentare l'escrezione di amantadina, mentre l'emodialisi rimuove quantità minime del farmaco.

Ingredienti

Il principio attivo di questo medicinale è l'amantadina cloridrato. Ogni capsula di Symmetrel contiene 100 mg di amantadina cloridrato. Gli altri ingredienti sono lattosio, povidone, magnesio stearato, ossido di ferro rosso (E172), biossido di titanio (E171), gelatina e inchiostro bianco per la stampa.

Dosaggio

Le capsule di Symmetrel sono capsule rigide di gelatina color ruggine con la scritta SYMM stampata in bianco. Le capsule di Symmetrel sono disponibili in confezioni da 56 capsule.

L'amantadina cloridrato viene somministrata per via orale in dose unica giornaliera oppure, preferibilmente, in 2 dosi uguali suddivise, per ridurre al minimo gli effetti indesiderati transitori. Se compare insonnia, l'ultima dose giornaliera dovrebbe essere assunta diverse ore prima di coricarsi.

Durata del trattamento

Trattamento

Nella terapia sintomatica delle infezioni delle vie respiratorie causate dal virus dell'influenza A, l'amantadina cloridrato dovrebbe essere somministrata il prima possibile, preferibilmente entro 24-48 ore dall'inizio dei sintomi. L'ACIP raccomanda attualmente di interrompere il trattamento con amantadina non appena clinicamente appropriato, in genere entro 3-5 giorni oppure 24-48 ore dopo la scomparsa dei sintomi, poiché durante il trattamento possono emergere ceppi di influenza A resistenti all'amantadina e alla rimantadina. Tuttavia, le persone immunocompromesse potrebbero aver bisogno di un trattamento più prolungato.

Prevenzione

Quando si verifica una presunta epidemia di influenza A in un ospedale, in una casa di riposo o in un'altra struttura che ospita pazienti ad alto rischio, la profilassi con amantadina dovrebbe iniziare il prima possibile dopo il riconoscimento dell'epidemia e proseguire per almeno 2 settimane oppure fino a circa una settimana dopo la fine dell'epidemia. Quando l'amantadina cloridrato è usata come complemento al vaccino antinfluenzale, il farmaco viene di solito somministrato per 2 settimane dopo la vaccinazione, per fornire chemioprofilassi fino allo sviluppo di una risposta anticorpale protettiva. I bambini sotto i 9 anni che ricevono per la prima volta il vaccino antinfluenzale possono aver bisogno della profilassi con amantadina fino a 6 settimane dopo la vaccinazione oppure fino a 2 settimane dopo la seconda dose di vaccino.

Quando la vaccinazione è controindicata, la profilassi con amantadina può essere somministrata per tutta la durata dell'epidemia locale di influenza A, che può durare fino a 6-12 settimane. La profilassi con amantadina può anche essere usata per tutta la durata dell'epidemia quando si prevede una scarsa risposta anticorpale al vaccino antinfluenzale (per esempio nei pazienti con grave immunodeficienza, inclusa la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)).

Il produttore afferma che la profilassi con amantadina cloridrato dovrebbe essere iniziata prima o il più presto possibile dopo che il paziente è entrato in contatto con una persona con malattia respiratoria presumibilmente causata dal virus dell'influenza A, e dovrebbe proseguire per almeno 10 giorni dopo un'esposizione nota.

Dosaggio nell'insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale, il dosaggio dell'amantadina cloridrato deve essere aggiustato con attenzione, e alcuni clinici raccomandano di monitorare frequentemente le concentrazioni plasmatiche del farmaco. Un produttore raccomanda che i pazienti con clearance della creatinina di 15-50 mL/minuto per 1,73 m² ricevano 200 mg di amantadina il primo giorno, seguiti da dosi di mantenimento di 100 mg somministrate una volta al giorno nei pazienti con clearance della creatinina di 30-50 mL/minuto per 1,73 m², oppure una volta ogni due giorni in quelli con clearance della creatinina di 15-29 mL/minuto per 1,73 m². Lo stesso produttore raccomanda che i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 mL/minuto per 1,73 m² e i pazienti in emodialisi ricevano 200 mg di amantadina ogni 7 giorni.

Poiché l'aggiustamento del dosaggio basato sulla clearance della creatinina può fornire solo una stima del dosaggio ottimale per un determinato paziente, questi pazienti dovrebbero essere tenuti sotto osservazione per riconoscere tempestivamente eventuali effetti indesiderati e poter ridurre ulteriormente la dose o interrompere il farmaco, se necessario. L'emodialisi contribuisce in misura minima alla clearance dell'amantadina.

Se dimentica di assumere le capsule di Symmetrel 100 mg

Se dimentica una dose, ne prenda un'altra appena se ne ricorda, a meno che non sia quasi il momento della dose successiva. In tal caso, prosegua come di consueto. Non prenda una dose doppia.

Se smette di prendere le capsule di Symmetrel

Non interrompa improvvisamente l'assunzione delle capsule di Symmetrel 100 mg, perché i sintomi potrebbero peggiorare.

Se desidera interrompere l'assunzione delle capsule di Symmetrel 100 mg, chieda al medico, che le spiegherà come ridurre gradualmente la dose.

Se sta assumendo antidepressivi (usati per trattare disturbi mentali) e interrompe improvvisamente le capsule di Symmetrel, potrebbe sviluppare alcuni sintomi, tra cui:

• febbre;
• sudorazione;
• battito cardiaco accelerato;
• rigidità muscolare (difficoltà nei movimenti);
• perdita del controllo della vescica (potrebbe avere un improvviso bisogno di urinare).

Contatti immediatamente il medico se compaiono questi sintomi.

Alcuni pazienti possono notare che questo medicinale perde efficacia dopo alcuni mesi di uso regolare. Se nota questo effetto, informi il medico.

Chieda al medico o al farmacista se ha ulteriori domande sull'uso di questo prodotto.

Informazioni importanti sulla sicurezza

Si raccomanda cautela con l'assunzione di alcol durante la terapia con capsule di Symmetrel 100 mg; l'effetto dell'alcol potrebbe essere più forte del solito.

Le capsule di Symmetrel 100 mg devono essere assunte con un bicchiere d'acqua.

Le capsule di Symmetrel 100 mg contengono lattosio. Se il medico le ha detto che è intollerante ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di assumere Symmetrel 100 mg.

Gravidanza e allattamento

Non assuma le capsule di Symmetrel 100 mg se è in gravidanza o sta cercando di rimanere incinta. Non prenda le capsule di Symmetrel 100 mg se sta allattando, poiché Symmetrel passa nel latte materno e potrebbe nuocere al bambino. Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di assumere qualsiasi medicinale.

Guida e uso di macchinari

L'assunzione delle capsule di Symmetrel può causare visione offuscata o vertigini. In presenza di questi effetti, non guidi e non usi macchinari finché non sono scomparsi.

Ceppi resistenti del virus dell'influenza A

Possono svilupparsi ceppi resistenti all'amantadina e alla rimantadina in circa il 33% dei pazienti trattati con questi antivirali. I pazienti possono inizialmente eliminare ceppi sensibili, ma iniziare a eliminare ceppi resistenti dopo 2-7 giorni di terapia; nelle persone immunocompromesse questo fenomeno può durare più a lungo.

Per limitare la resistenza, il trattamento con amantadina dovrebbe essere interrotto dopo 3-5 giorni o una volta risolti i sintomi. Sebbene la maggior parte dei pazienti guarisca anche dopo la comparsa di ceppi resistenti, questi ceppi restano patogeni. Possono compromettere la profilassi farmacologica nei contatti stretti. Le persone con sintomi simil-influenzali dovrebbero evitare contatti con persone non infette, indipendentemente dal trattamento antivirale.

Precauzioni pediatriche

La sicurezza e l'efficacia dell'amantadina nei bambini di età inferiore a 1 anno non sono state stabilite. Quando usata nei bambini, l'amantadina ha causato sintomi a carico del sistema nervoso centrale (SNC), scomparsi dopo la sospensione del farmaco. L'incidenza degli effetti indesiderati a carico del SNC sembra essere maggiore nei soggetti che assumono amantadina rispetto a quelli che assumono rimantadina. È stato riportato un aumento dell'incidenza di crisi convulsive nei bambini con disturbi convulsivi preesistenti trattati con amantadina.

Precauzioni geriatriche

Anche se la sicurezza e l'efficacia dell'amantadina nei pazienti geriatrici non sono state stabilite in modo esplicito, il farmaco è stato usato in molti di questi pazienti. La frequenza e la gravità degli effetti avversi a carico del SNC segnalati nei soggetti oltre i 65 anni che assumono amantadina sono maggiori rispetto a quelli riferiti nei soggetti geriatrici che assumono rimantadina. Gli adulti geriatrici possono avere una funzione renale ridotta e, poiché questi pazienti possono essere più a rischio di tossicità indotta dall'amantadina, il dosaggio di amantadina cloridrato in questa fascia d'età non dovrebbe superare 100 mg al giorno. In alcuni pazienti geriatrici questo dosaggio può richiedere ulteriori riduzioni.

Mutagenicità e cancerogenicità

L'amantadina non è risultata mutagena nel test microbico di Ames con Salmonella typhimurium né in un saggio di mutagenesi su cellule di ovaio di criceto cinese, eseguiti con o senza attivazione metabolica. Inoltre, non sono stati evidenziati danni cromosomici in un test in vitro su linfociti periferici umani freschi e stimolati (con o senza attivazione metabolica) né nel test del micronucleo nel midollo osseo di topo in vivo (140-550 mg/kg; dose equivalente stimata per l'uomo 11,7-45,8 mg/kg basata sulla conversione della superficie corporea). Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno dell'amantadina.

Individui con infezione da HIV

In Italia, il Ministero della Salute e l'Istituto Superiore di Sanità raccomandano di prendere in considerazione la vaccinazione antinfluenzale annuale per tutti gli adulti e i bambini di età pari o superiore a 6 mesi con infezione da HIV, poiché queste persone possono avere un rischio più elevato di complicanze legate all'influenza.

Il virus dell'influenza non è tradizionalmente classificato come patogeno opportunista. Tuttavia, molti esperti ritengono logica la vaccinazione contro il virus in ogni persona con infezione da HIV, sia sintomatica sia asintomatica, a causa dei possibili rischi di infezioni respiratorie in questi pazienti; in molti soggetti vaccinati sono probabilmente presenti livelli protettivi di anticorpi.

La profilassi antivirale può essere usata insieme al vaccino antinfluenzale, oppure in alternativa, nei soggetti con infezione da HIV che possono avere una scarsa risposta anticorpale al vaccino e/o un elevato rischio di esposizione al virus dell'influenza A, in particolare durante le epidemie influenzali o i focolai in strutture collettive. Nella pratica clinica italiana, l'oseltamivir può essere impiegato per la prevenzione dell'infezione da virus influenzali A e B.

Controindicazioni

L'amantadina deve essere usata con cautela nei pazienti con malattia epatica, psicosi non controllata, disturbi convulsivi o in terapia con farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale. I pazienti con una storia di convulsioni necessitano di un attento monitoraggio per l'eventuale aumento dell'attività convulsiva. A causa di possibili effetti sul SNC e di disturbi visivi, l'amantadina può compromettere la capacità di svolgere compiti che richiedono attenzione, come guidare. È controindicata negli individui con glaucoma ad angolo chiuso non trattato.

La sindrome neurolettica maligna (NMS) è stata segnalata, in particolare durante la riduzione o la sospensione dell'amantadina, e richiede un'attenta osservazione nei pazienti in terapia con antipsicotici. Possono essere necessari aggiustamenti della dose nei soggetti con insufficienza renale, insufficienza cardiaca congestizia o ipotensione ortostatica. Durante il trattamento possono emergere ceppi resistenti di influenza A, con il rischio di trasmissione a persone ad alto rischio.

Le persone con sindromi simil-influenzali dovrebbero ridurre al minimo i contatti con persone non infette. I medici dovrebbero considerare possibili infezioni batteriche nel trattamento dei casi sospetti di influenza. L'amantadina è controindicata nei pazienti con ipersensibilità nota ai derivati adamantanici.

Non prenda le capsule di Symmetrel 100 mg nei seguenti casi:

• se è allergico (ipersensibile) all'amantadina cloridrato o a uno qualsiasi degli ingredienti delle capsule di Symmetrel (vedere Sezione 6 Informazioni aggiuntive);
• se soffre di convulsioni (crisi), ad esempio epilessia;
• se ha mai avuto un'ulcera allo stomaco o all'intestino tenue;
• se soffre di una grave malattia renale;
• se è in gravidanza o sta cercando di rimanere incinta;
• se sta allattando.

Se una qualsiasi di queste condizioni la riguarda, o se desidera ulteriori chiarimenti, consulti il medico o il farmacista prima di assumere le capsule di Symmetrel.

Prima di assumere le capsule di Symmetrel, informi il medico se:

• soffre di malattie epatiche o renali;
• ha una storia di malattie cardiache e vascolari;
• sta attualmente soffrendo di problemi cardiaci o insufficienza cardiaca (problemi al cuore che causano dispnea o gonfiore alle caviglie);
• ha disturbi mentali, ad esempio schizofrenia o demenza;
• ha una pressione oculare aumentata (glaucoma).

Se una qualsiasi di queste condizioni la riguarda, o se desidera ulteriori chiarimenti, consulti il medico o il farmacista prima di assumere le capsule di Symmetrel.

Interazioni

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto uno dei seguenti farmaci, poiché possono interagire con le capsule di Symmetrel:

Inoltre, questo medicinale può interagire con i seguenti:

• Vaccino antinfluenzale: l'amantadina non interferisce con la risposta anticorpale ai vaccini antinfluenzali e può essere somministrata contemporaneamente.
• Stimolanti del SNC: si raccomanda cautela nell'associare l'amantadina a stimolanti del sistema nervoso centrale, a causa del rischio di effetti additivi.
• Co-trimossazolo: la somministrazione concomitante può ridurre la clearance renale dell'amantadina, principalmente a causa del trimetoprim. Sono stati segnalati deliri tossici in seguito a questa combinazione.
• Altri farmaci: la combinazione di amantadina con triamterene e idroclorotiazide ha aumentato i livelli plasmatici di amantadina, sebbene la causa specifica non sia chiara. La chinidina o la chinina possono ridurre la clearance renale dell'amantadina. Inoltre, l'uso di amantadina con antistaminici ad azione sul SNC può aumentare le reazioni avverse a carico del SNC.

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto altri medicinali, compresi quelli senza prescrizione.

Effetti collaterali

L'amantadina può causare diversi effetti collaterali, che possono interessare vari organi e sistemi.

Effetti collaterali comuni

• Gastrointestinali: nausea (5-10%), anoressia, stitichezza, diarrea, secchezza della bocca (1-5%) e vomito (fino all'1%).
• Sistema nervoso: vertigini, insonnia, nervosismo, confusione, agitazione, allucinazioni ed episodi psicotici. Tra gli effetti più gravi possono comparire convulsioni e sindrome neurolettica maligna al momento della sospensione.
• Cardiovascolari: ipotensione ortostatica, edema periferico (1-5%), insufficienza cardiaca congestizia, aritmie e tachicardia.

Effetti collaterali meno comuni

• Dermatologici: livedo reticularis (1-5%), eruzione cutanea e fotosensibilità.
• Oculari: disturbi visivi come opacità corneale e riduzione dell'acuità visiva (fino all'1%).
• Psichiatrici: aumento del rischio di mania e ideazione suicidaria; i sintomi possono peggiorare nei pazienti con una storia di disturbi mentali.

Effetti rari ma gravi

• Neurologici: neuropatia periferica segnalata negli utilizzatori a lungo termine; la sospensione può causare delirium acuto.
• Ematologici: rari casi di leucopenia e neutropenia.
• Respiratori: dispnea e rari casi di insufficienza respiratoria acuta.

L'incidenza degli effetti collaterali è spesso correlata alla dose: dosi più elevate aumentano il rischio di reazioni gravi. I pazienti con compromissione renale o con una storia di convulsioni hanno un rischio maggiore di effetti a carico del sistema nervoso centrale. Per chi assume amantadina a lungo termine, si raccomandano controlli regolari.

Tossicità

Manifestazioni

Il sovradosaggio di amantadina può essere fatale; la dose letale più bassa riportata è pari a 2 g. I sintomi del sovradosaggio acuto includono disfunzione cardiaca (aritmie, tachicardia, ipertensione), edema polmonare, disfunzione renale e tossicità del SNC (insonnia, ansia, confusione, allucinazioni). Sono stati riportati anche casi con reazioni gravi come convulsioni e ipertermia. Ad esempio, un paziente che ha ingerito 2,5 g ha sviluppato coma e arresto cardiorespiratorio.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da amantadina. Se l'assunzione è recente, può essere necessario un lavaggio gastrico o l'induzione del vomito. Le misure di supporto includono il monitoraggio dei segni vitali e la somministrazione di liquidi. Il monitoraggio elettrocardiografico è essenziale a causa del rischio di tachiaritmie. Gli agenti acidificanti possono aumentare l'eliminazione dell'amantadina, ma l'emodialisi è poco efficace. È importante controllare l'eventuale comparsa di iperattività e convulsioni; possono essere necessari sedativi e anticonvulsivanti. La fisostigmina è stata utilizzata per gestire la tossicità del SNC, ma i rischi devono essere attentamente valutati.

Conservazione

Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non usare le capsule di Symmetrel dopo la data di scadenza indicata sulla confezione. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese indicato. Se il medico decide di interrompere il trattamento, restituisca al farmacista il medicinale non utilizzato e lo conservi solo se il medico le ha detto di farlo.

I medicinali non devono essere smaltiti nelle acque reflue o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come smaltire i medicinali che non usa più. Queste misure aiutano a proteggere l'ambiente.