Chloromycetin (Cloramfenicolo)

Antibiotico cloramfenicolo

Il cloramfenicolo è un antibiotico sintetico attivo in vitro contro molti batteri aerobici Gram-positivi e Gram-negativi. In Italia, il suo impiego è generalmente riservato alla prescrizione specialistica e alle decisioni terapeutiche ospedaliere per infezioni gravi da batteri sensibili.

Indicazioni

Il cloramfenicolo deve essere usato solo per trattare infezioni gravi causate da batteri o rickettsie sensibili, quando farmaci potenzialmente meno tossici sono inefficaci o controindicati. Non deve essere impiegato per infezioni lievi, come profilassi per prevenire infezioni batteriche, né quando non è indicato, ad esempio in caso di raffreddore, influenza o mal di gola. Prima di iniziare la terapia, devono essere raccolti campioni adeguati per identificare l'agente responsabile e valutarne la sensibilità in vitro. Il trattamento con cloramfenicolo può iniziare mentre si attendono i risultati, ma il farmaco deve essere sospeso se i test mostrano che l'agente causale è resistente al cloramfenicolo o sensibile a farmaci potenzialmente meno tossici.

Febbre tifoide e altre infezioni da Salmonella

Il cloramfenicolo è usato nel trattamento della febbre tifoide (febbre enterica) causata da Salmonella Typhi sensibile. Per trattare la febbre tifoide sono stati utilizzati diversi anti-infettivi, tra cui cloramfenicolo, ampicillina, amoxicillina, co-trimossazolo, cefotaxime, ceftriaxone, fluorochinoloni e azitromicina.

Alcuni studi hanno segnalato un aumento della frequenza di ceppi multiresistenti di S. Typhi, cioè resistenti ad ampicillina, cloramfenicolo e/o co-trimossazolo. In questi casi, una cefalosporina di terza generazione, come ceftriaxone o cefotaxime, oppure un fluorochinolone, come ciprofloxacina o ofloxacina, sono considerati farmaci di prima scelta per la febbre tifoide o per altre infezioni gravi note o sospette causate da questi ceppi. Anche se nella febbre tifoide la defervescenza può essere più rapida con il cloramfenicolo rispetto all'ampicillina, i risultati di pochi studi controllati indicano che la risposta è più lenta con il cloramfenicolo rispetto all'amoxicillina.

Ci sono evidenze che fino al 10% dei pazienti trattati con cloramfenicolo per la febbre tifoide diventi portatore temporaneo o permanente di S. Typhi. Amoxicillina, co-trimossazolo o un fluorochinolone, ad esempio ciprofloxacina, sono in genere i farmaci di scelta per trattare lo stato di portatore tifoideo; il cloramfenicolo non deve essere usato per trattare i portatori di S. Typhi.

Meningite

Il cloramfenicolo è usato per il trattamento della meningite causata da batteri sensibili, compresi ceppi sensibili di Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae. Tuttavia, non è considerato un farmaco di prima scelta per la meningite e viene generalmente usato solo quando penicilline e cefalosporine sono controindicate o inefficaci.

Il cloramfenicolo non deve essere usato per trattare la meningite causata da bacilli Gram-negativi e, nonostante l'attività in vitro contro Listeria monocytogenes, di solito è inefficace nella meningite causata da questo microrganismo.

In passato si considerava di scelta una terapia empirica con ampicillina EV in combinazione con cloramfenicolo EV nei bambini e nei neonati di almeno 1 mese di età, ma oggi la maggior parte dei clinici raccomanda un regime empirico con ampicillina EV associata a ceftriaxone EV o cefotaxime EV in questa fascia di età.

In attesa dei risultati delle colture del liquor e dei test di sensibilità in vitro, il regime anti-infettivo empirico più appropriato per una sospetta meningite batterica dovrebbe essere scelto in base ai risultati della colorazione di Gram del liquor e dei test antigenici, all'età del paziente, agli agenti patogeni più probabili, alla fonte dell'infezione e ai modelli locali di resistenza batterica, sia in ospedale sia nella comunità.

Quando i risultati delle colture e dei test di sensibilità sono disponibili e il patogeno è identificato, il trattamento empirico deve essere modificato, se necessario, per garantire il regime più efficace.

Il cloramfenicolo è usato come alternativa a penicilline e cefalosporine nella meningite causata da S. pneumoniae sensibile alla penicillina. Tuttavia, sono stati segnalati fallimenti terapeutici con cloramfenicolo in infezioni causate da ceppi di S. pneumoniae resistenti alla penicillina, nonostante la sensibilità in vitro.

È stato suggerito che in questi pazienti il cloramfenicolo possa avere solo attività batteriostatica e che probabilmente dovrebbe essere usato per la meningite causata da S. pneumoniae resistente alla penicillina solo se i test in vitro indicano una concentrazione battericida minima (MBC) pari o inferiore a 4 mcg/mL. Poiché le evidenze sull'efficacia del cloramfenicolo in combinazione con altri anti-infettivi nella meningite da S. pneumoniae resistente alla penicillina restano limitate, nella pratica pediatrica italiana questi regimi in genere non sono raccomandati per queste infezioni.

Il cloramfenicolo può essere usato come alternativa a penicilline e cefalosporine nella meningite causata da H. influenzae produttori o non produttori di beta-lattamasi. Anche se in alcune aree del mondo sono stati segnalati ceppi di H. influenzae resistenti al cloramfenicolo, in Italia questi ceppi restano relativamente rari. Mentre molti clinici preferiscono ceftriaxone o cefotaxime per il trattamento iniziale della meningite da H. influenzae, nella pratica clinica italiana i bambini con meningite presumibilmente causata da H. influenzae possono ricevere inizialmente ampicillina in combinazione con cloramfenicolo.

L'incidenza della meningite da H. influenzae in Italia è diminuita notevolmente da quando sono disponibili i vaccini coniugati contro H. influenzae tipo b. Anche se la penicillina G EV è considerata il farmaco di scelta per la meningite da N. meningitidis e ceftriaxone o cefotaxime sono le alternative preferite, soprattutto per i ceppi resistenti alla penicillina, il cloramfenicolo è considerato un'alternativa a penicilline e cefalosporine per la meningite da N. meningitidis. Ceppi di N. meningitidis resistenti al cloramfenicolo sono stati isolati in alcuni pazienti con meningite in alcune regioni e potrebbero rappresentare un problema nei contesti in cui il cloramfenicolo viene usato abitualmente per la meningite meningococcica.

Antrace

Il cloramfenicolo è usato come agente alternativo nel trattamento dell'antrace. Le penicilline parenterali sono generalmente considerate i farmaci di scelta per l'antrace naturale o endemica causata da Bacillus anthracis sensibile, compresi l'antrace gastrointestinale, l'antrace da inalazione o meningeo clinicamente evidente e la setticemia da antrace, anche se sono raccomandate anche ciprofloxacina EV o doxiciclina EV.

Il cloramfenicolo è proposto come alternativa alla penicillina G nei pazienti ipersensibili alle penicilline, soprattutto in caso di meningoencefalite da antrace. Per l'antrace da inalazione conseguente all'esposizione a spore di B. anthracis in contesti di guerra biologica o bioterrorismo, le linee guida di sanità pubblica italiane e internazionali supportano l'avvio di un regime parenterale con più farmaci che includa ciprofloxacina o doxiciclina e uno o due anti-infettivi aggiuntivi ritenuti efficaci.

Sulla base di dati in vitro, i farmaci suggeriti in associazione a ciprofloxacina o doxiciclina includono cloramfenicolo, clindamicina, rifampicina, vancomicina, claritromicina, imipenem, penicillina o ampicillina. Se la meningite è accertata o sospetta, alcuni clinici suggeriscono un regime con più farmaci comprendente ciprofloxacina, invece di doxiciclina, e cloramfenicolo, rifampicina o penicillina.

Esistono evidenze di attività in vitro del cloramfenicolo contro B. anthracis; tuttavia, i dati clinici sul suo uso nell'antrace sono limitati o assenti e l'efficacia non è stata valutata in studi sull'uomo o sugli animali. La terapia anti-infettiva EV è raccomandata per il trattamento iniziale dell'antrace gastrointestinale, da inalazione o meningeo clinicamente evidente e della setticemia da antrace, ed è indicata anche nell'antrace cutaneo quando sono presenti segni di coinvolgimento sistemico, edema esteso o lesioni a testa e collo. Per ulteriori informazioni sul trattamento dell'antrace e sulle raccomandazioni per la profilassi dopo l'esposizione alle spore di antrace, vedere Indicazioni: Antrace, in Ciprofloxacina 8:12.18.

Infezioni rickettsiali

Sebbene le tetracicline siano generalmente i farmaci di scelta per la febbre Q e altre infezioni rickettsiali, il cloramfenicolo viene usato quando le tetracicline non possono essere impiegate. In genere è considerato il farmaco di scelta per le infezioni rickettsiali nei bambini sotto gli 8 anni e nelle donne in gravidanza (vedere Avvertenze: Gravidanza e allattamento), poiché in questi pazienti le tetracicline vanno evitate; tuttavia, alcuni clinici suggeriscono di valutare il rischio di effetti indesiderati gravi, talvolta fatali, associati al cloramfenicolo rispetto ai rischi delle tetracicline, per esempio lo scolorimento dei denti.

Infezioni batteriche anaerobiche e miste aerobiche-anaerobiche

Il cloramfenicolo è stato usato per infezioni batteriche anaerobiche orofacciali, intra-addominali o dei tessuti molli, ma in genere viene impiegato solo quando altri anti-infettivi appropriati, come metronidazolo o clindamicina, sono controindicati o inefficaci. Alcuni clinici suggeriscono che il cloramfenicolo possa essere un'alternativa nelle infezioni causate da Clostridium perfringens, Fusobacterium o Bacteroides quando i farmaci di prima scelta e altre alternative meno tossiche non possono essere usati.

Colera

Il cloramfenicolo è stato usato come trattamento aggiuntivo alla reintegrazione di liquidi ed elettroliti nel colera (Vibrio cholerae). Sebbene le tetracicline siano i farmaci di scelta, fluorochinoloni, furazolidone, co-trimossazolo o cloramfenicolo rappresentano alternative possibili.

Infezioni da Burkholderia: melioidosi

Il cloramfenicolo è usato in combinazione con doxiciclina e co-trimossazolo per la melioidosi, una malattia potenzialmente letale causata da Burkholderia pseudomallei (precedentemente Pseudomonas pseudomallei). B. pseudomallei è un bacillo Gram-negativo aerobio, non fermentativo, resistente a molti agenti anti-infettivi. Molti clinici considerano la monoterapia con ceftazidime il trattamento di scelta per la melioidosi grave, ed è associata a una mortalità inferiore rispetto a un regime a tre farmaci con cloramfenicolo EV, doxiciclina orale e co-trimossazolo orale.

Tra le alternative raccomandate ci sono anche amoxicillina/clavulanato, imipenem o meropenem. B. pseudomallei è difficile da eradicare e le recidive sono frequenti. Per questo la terapia di solito continua da 6 settimane fino a 6 mesi oppure, in alternativa, un farmaco parenterale, ad esempio ceftazidime, viene somministrato per almeno 1-2 settimane seguito da un farmaco orale, ad esempio amoxicillina/clavulanato, per almeno 3-6 mesi.

Morva

Alcuni clinici suggeriscono che cloramfenicolo e streptomicina possano essere usati come alternativa a tetraciclina e streptomicina per la morva causata da B. mallei (precedentemente Pseudomonas mallei).

Infezioni da Burkholderia cepacia

Alcuni clinici suggeriscono che il cloramfenicolo possa essere usato per infezioni causate da Burkholderia cepacia (precedentemente Pseudomonas cepacia). I pazienti con fibrosi cistica sono spesso colonizzati da B. cepacia, con o senza colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa. Inoltre, B. cepacia è riconosciuto come causa di polmonite nosocomiale nei pazienti immunocompromessi. Si tratta di un bacillo Gram-negativo aerobio e non fermentativo, resistente a molti anti-infettivi, e non è stato identificato alcun regime capace di eradicare in modo affidabile il microrganismo nei pazienti con fibrosi cistica colonizzati. Alcuni clinici considerano il co-trimossazolo il farmaco di scelta e ceftazidime, cloramfenicolo e imipenem come alternative.

Peste

Il cloramfenicolo è usato come agente alternativo per la peste causata da Yersinia pestis. La streptomicina, o la gentamicina, è generalmente considerata il farmaco di scelta. Quando gli aminoglicosidi non vengono usati, le alternative includono doxiciclina, o tetraciclina, cloramfenicolo o co-trimossazolo, che può essere meno efficace di altre alternative; sulla base di test in vitro e su animali, anche ciprofloxacina, o un altro fluorochinolone, è raccomandata come alternativa. Il cloramfenicolo è generalmente considerato il farmaco di scelta per la meningite da peste. I regimi raccomandati per la peste naturale bubbonica, setticemica o polmonare sono raccomandati anche per la peste conseguente a esposizione in contesti di guerra biologica o bioterrorismo.

Queste esposizioni causerebbero molto probabilmente una peste polmonare primaria. È essenziale iniziare subito il trattamento, entro 18-24 ore dall'esordio dei sintomi. Alcuni esperti raccomandano di iniziare la terapia parenterale con streptomicina o gentamicina oppure, in alternativa, con doxiciclina, ciprofloxacina o cloramfenicolo, passando poi alla terapia orale con doxiciclina o ciprofloxacina quando il paziente migliora o se la terapia parenterale non è disponibile.

La profilassi post-esposizione è raccomandata dopo esposizioni ad alto rischio. Di solito si raccomanda un regime orale con doxiciclina o ciprofloxacina. Anche se alcuni esperti suggeriscono il cloramfenicolo orale come alternativa, in Italia questa formulazione in genere non è disponibile in commercio.

Tularemia

Il cloramfenicolo è usato come alternativa alla streptomicina, o alla gentamicina, per la tularemia causata da Francisella tularensis. Altre alternative includono tetracicline, come doxiciclina, o ciprofloxacina. La gentamicina può essere efficace quanto la streptomicina, ma la recidiva clinica si verifica più spesso con tetracicline o cloramfenicolo.

I regimi raccomandati per la tularemia endemica sono consigliati anche per la tularemia conseguente a esposizione in contesti di guerra biologica o bioterrorismo; tuttavia, in questi casi deve essere considerata la possibile comparsa di ceppi resistenti alla streptomicina.

Queste esposizioni causerebbero più probabilmente una tularemia da inalazione con pleuropolmonite, anche se l'infezione può verificarsi attraverso cute, mucose e tratto gastrointestinale. Per la profilassi post-esposizione, vedere Indicazioni: Tularemia, nella sezione Dichiarazione generale sulle tetracicline 8:12.

Brucellosi

Per la brucellosi, alcuni clinici suggeriscono il cloramfenicolo, con o senza streptomicina, come alternativa alle tetracicline quando queste non possono essere usate; tuttavia, l'American Academy of Pediatrics (AAP) suggerisce co-trimossazolo, con o senza rifampicina, per i bambini sotto gli 8 anni che non possono ricevere una tetraciclina.

Ehrlichiosi

Il cloramfenicolo è stato usato in alcuni pazienti con ehrlichiosi causata da Ehrlichia chaffeensis o E. canis. Anche se alcuni clinici lo propongono come alternativa quando le tetracicline sono controindicate, altri sottolineano che la sua efficacia non è stata stabilita. Nella pratica pediatrica italiana, nei bambini sotto gli 8 anni, i benefici e i rischi di un breve ciclo di doxiciclina in genere ne giustificano l'uso, soprattutto perché il cloramfenicolo orale in Italia non è generalmente disponibile in commercio.

Il produttore indica una dose EV usuale per neonati e bambini con sospetta funzionalità epatica e/o renale immatura pari a 25 mg/kg/giorno. L'AAP raccomanda 50-100 mg/kg/giorno in 4 dosi frazionate per infezioni gravi nei bambini e nei lattanti di almeno 1 mese di età. Se il cloramfenicolo è usato per meningite o altre infezioni gravi causate da Streptococcus pneumoniae, l'AAP raccomanda 75-100 mg/kg/giorno in dosi frazionate ogni 6 ore. Per l'uso oftalmico, vedere 52:04.04.

Dosaggio e somministrazione

Ricostituzione e somministrazione

Il succinato sodico di cloramfenicolo si somministra per via endovenosa. Anche se è stato somministrato per via intramuscolare, la maggior parte dei clinici consiglia di evitare questa via perché potrebbe essere meno efficace.

Il cloramfenicolo è stato somministrato per via orale come base oppure come palmitato di cloramfenicolo; tuttavia, le formulazioni orali generalmente non sono disponibili in commercio in Italia. Per la somministrazione EV, il succinato sodico di cloramfenicolo si ricostituisce aggiungendo 10 mL di diluente acquoso, ad esempio acqua sterile per preparazioni iniettabili o soluzione di glucosio al 5%, a una fiala etichettata contenente 1 g, ottenendo una soluzione con concentrazione di 100 mg/mL, espressa come cloramfenicolo. La dose calcolata deve essere iniettata in almeno 1 minuto.

Dosaggio

Il dosaggio del succinato sodico di cloramfenicolo è espresso in termini di cloramfenicolo. Poiché il margine tra concentrazioni plasmatiche terapeutiche e tossiche è ridotto e ci sono differenze individuali nel metabolismo e nell'eliminazione, molti clinici raccomandano di monitorare le concentrazioni plasmatiche in tutti i pazienti che ricevono il farmaco. In generale, il dosaggio deve essere aggiustato per mantenere concentrazioni plasmatiche di 5-20 mcg/mL.

Il cloramfenicolo deve essere somministrato per il minor tempo possibile necessario a eradicare l'infezione, con poco o nessun rischio di recidiva, e quando possibile vanno evitati cicli ripetuti.

Dosaggio generale

La dose EV usuale per adulti e bambini con normale funzionalità renale ed epatica è di 50 mg/kg/giorno in dosi uguali ogni 6 ore. Nelle infezioni causate da microrganismi meno sensibili o quando è necessario ottenere concentrazioni adeguate nel liquor, può essere richiesto fino a 100 mg/kg/giorno; tuttavia, poiché a 100 mg/kg/giorno possono comparire concentrazioni plasmatiche tossiche, alcuni clinici suggeriscono di iniziare con 75 mg/kg/giorno. La dose dovrebbe essere ridotta a 50 mg/kg/giorno appena possibile.

Febbre tifoide

Per la febbre tifoide negli adulti e nei bambini, il cloramfenicolo viene di solito somministrato a 50 mg/kg/giorno in dosi frazionate ogni 6 ore per 14-15 giorni.

Antrace

Quando viene usato come alternativa per l'antrace, alcuni clinici suggeriscono 50-100 mg/kg/giorno EV in 4 dosi frazionate per gli adulti e 50-75 mg/kg/giorno in 4 dosi frazionate per i bambini, in caso di antrace gastrointestinale, da inalazione o meningeo clinicamente evidente o di setticemia da antrace. Per la meningoencefalite da antrace, alcuni clinici suggeriscono 1 g EV ogni 4 ore. La durata del trattamento è in genere di almeno 2 settimane dopo la scomparsa dei sintomi; alcuni clinici suggeriscono 60 giorni per l'antrace da inalazione o cutaneo dopo esposizione a spore in contesti di guerra biologica o bioterrorismo.

Peste

Per la peste polmonare dopo esposizione in contesti di guerra biologica o bioterrorismo, alcuni esperti raccomandano 25 mg/kg EV quattro volte al giorno per 10 giorni negli adulti e nei bambini di almeno 2 anni. Per la meningite da peste, alcuni esperti raccomandano una dose di carico EV di 25 mg/kg, seguita da 15 mg/kg EV quattro volte al giorno per 10-14 giorni.

Tularemia

Se usato per la tularemia dopo esposizione in contesti di guerra biologica o bioterrorismo, alcuni esperti raccomandano 15 mg/kg EV quattro volte al giorno per 14-21 giorni.

Dosaggio in insufficienza renale ed epatica

Nei pazienti con compromissione renale e/o epatica, la dose deve essere ridotta in base al grado di compromissione e guidata dalle concentrazioni plasmatiche di cloramfenicolo.

Avvertenze

Effetti ematologici

Uno degli effetti indesiderati più gravi del cloramfenicolo è la depressione midollare. Sebbene rara, durante o dopo trattamenti sia brevi sia prolungati si sono verificate discrasie ematiche come anemia aplastica, anemia ipoplastica, trombocitopenia e granulocitopenia.

Raramente con il cloramfenicolo si sono verificati anemia emolitica ed emoglobinuria parossistica notturna. Inoltre, sono stati segnalati casi di anemia aplastica successivamente evoluta in leucemia. Possono verificarsi due forme di depressione midollare.

Il primo tipo non è correlato alla dose ed è una depressione irreversibile del midollo osseo che porta ad anemia aplastica, con un tasso di mortalità del 50% o superiore, generalmente dovuto a emorragia o infezione. L'aplasia o l'ipoplasia del midollo osseo può comparire anche dopo una singola dose, ma più spesso si sviluppa settimane o mesi dopo la sospensione del farmaco. Nel sangue periferico si osserva spesso pancitopenia, ma in alcuni casi possono essere depresse solo 1 o 2 delle principali linee cellulari.

Il secondo tipo, più comune, è correlato alla dose ed è di solito reversibile dopo la sospensione. È caratterizzato da anemia, vacuolizzazione delle cellule eritroidi, reticolocitopenia, leucopenia, trombocitopenia, aumento del ferro sierico e aumento della capacità legante del ferro.

La depressione reversibile del midollo osseo si verifica regolarmente quando le concentrazioni plasmatiche sono pari o superiori a 25 mcg/mL o quando la dose giornaliera nell'adulto supera i 4 g.

Sindrome di Gray

Un tipo di collasso circolatorio, chiamato sindrome di Gray, si è verificato nei neonati prematuri e nei lattanti che ricevevano cloramfenicolo. Nella maggior parte dei casi la terapia era stata iniziata entro le prime 48 ore di vita; tuttavia, la sindrome di Gray è stata osservata anche in bambini fino a 2 anni e in neonati nati da madri che avevano ricevuto cloramfenicolo nelle fasi avanzate della gravidanza o durante il travaglio.

I sintomi di solito compaiono da 2 a 9 giorni dopo l'inizio del trattamento e includono incapacità di alimentarsi, distensione addominale con o senza vomito, cianosi pallida progressiva e collasso vasomotorio, che può essere accompagnato da respirazione irregolare. La morte può sopraggiungere entro poche ore. Se il cloramfenicolo viene sospeso alla comparsa dei primi sintomi, il quadro può essere reversibile con guarigione completa. La sindrome di Gray è stata attribuita ad alte concentrazioni del farmaco dovute a un ridotto metabolismo e a una ridotta escrezione nei neonati.

Effetti sul Sistema Nervoso

La neurite ottica, raramente con conseguente cecità, è stata riportata dopo trattamenti prolungati ad alte dosi. I sintomi oculari di solito includono riduzione bilaterale dell'acuità visiva e scotomi centrali. Si è verificata anche neurite periferica. Se compare neurite ottica o periferica, il cloramfenicolo deve essere sospeso immediatamente. Altre reazioni neurotossiche segnalate occasionalmente includono cefalea, depressione mentale, confusione e delirio.

Effetti Gastrointestinali ed Epatobiliari

Gli effetti indesiderati gastrointestinali, tra cui nausea, vomito, diarrea, sapore sgradevole, glossite, stomatite, prurito anale ed enterocolite, si verificano raramente. Raramente è stato riportato ittero.

Reazioni di Ipersensibilità

Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità che comprendono febbre, rash maculare o vescicolare, angioedema, orticaria, emorragie cutanee e delle mucose e delle superfici sierose dell'intestino, della vescica e della bocca, e reazioni anafilattoidi. Reazioni di tipo Herxheimer si sono verificate in pazienti con febbre tifoide e possono essere dovute al rilascio di endotossine batteriche.

Precauzioni e Controindicazioni

Sono state riportate reazioni gravi, a volte fatali. I pazienti devono essere ricoverati durante la terapia per consentire adeguati esami di laboratorio e osservazione clinica.

A causa del ridotto margine tra dosi efficaci e tossiche e della grande variabilità nella biodisponibilità e nel metabolismo, molti clinici raccomandano di monitorare le concentrazioni plasmatiche in tutti i pazienti. In generale, si raccomanda di mantenere una concentrazione di 5-20 mcg/mL per garantire l'efficacia ed evitare tossicità.

Gli esami ematologici dovrebbero essere eseguiti prima del trattamento e poi circa ogni 2 giorni durante la terapia. Il farmaco deve essere sospeso se si verificano reticolocitopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia o altre alterazioni ematologiche attribuibili al cloramfenicolo. Gli esami del sangue periferico non possono prevedere in modo affidabile la depressione irreversibile del midollo osseo e l'anemia aplastica. Se compare neurite ottica o periferica, sospendere immediatamente il trattamento. Come altri antibiotici, anche il cloramfenicolo può causare una crescita eccessiva di organismi non sensibili, compresi i funghi.

In caso di superinfezione, va instaurata una terapia appropriata. Usare con cautela nei pazienti con compromissione renale e/o epatica e nei neonati e lattanti con processi metabolici immaturi; monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche e ridurre la dose di conseguenza. Il cloramfenicolo è controindicato nei pazienti con una storia di ipersensibilità e/o reazioni tossiche al farmaco.

Gravidanza e Allattamento

La sicurezza d'uso in gravidanza non è stata stabilita. Poiché il farmaco attraversa la placenta ed è distribuito nel latte materno, il cloramfenicolo deve essere usato con estrema cautela nelle donne in gravidanza a termine o durante il travaglio e nelle donne che allattano, a causa dei potenziali effetti tossici, come la sindrome di Gray, sul feto o sul bambino.

Interazioni Farmacologiche

Effetti sulla Clearance Epatica dei Farmaci

Il cloramfenicolo può interferire con la biotrasformazione di clorpropamide, dicumarolo, fenitoina e tolbutamide inibendo gli enzimi microsomiali. Va considerato un possibile aumento dell'emivita e un potenziamento degli effetti di questi e di altri farmaci metabolizzati a livello epatico; le dosi devono quindi essere adeguate di conseguenza. Inoltre, il cloramfenicolo può prolungare il tempo di protrombina nei pazienti che assumono anticoagulanti, interferendo con la produzione di vitamina K da parte dei batteri intestinali.

Fenobarbital

L'assunzione concomitante può ridurre le concentrazioni plasmatiche di cloramfenicolo; monitorare i livelli nei pazienti che assumono entrambi i farmaci.

Farmaci Antianemici

Quando viene somministrato insieme a ferro, vitamina B12 o acido folico, il cloramfenicolo può ritardarne la risposta. Se possibile, evitare la terapia con cloramfenicolo nei pazienti anemici che assumono questi agenti.

Agenti Anti-infettivi

È stato riportato che il cloramfenicolo antagonizza l'attività battericida delle penicilline e degli aminoglicosidi in vitro e alcuni clinici raccomandano di non usarli contemporaneamente. Tuttavia, l'antagonismo in vivo non è stato dimostrato e il cloramfenicolo è stato usato con successo insieme ad ampicillina, penicillina G o aminoglicosidi senza apparente perdita di attività.

Sebbene alcuni studi in vitro abbiano evidenziato un'attività additiva o sinergica associata al cloramfenicolo e a certe cefalosporine, evidenze in vitro più recenti suggeriscono un antagonismo, ad esempio con cefoperazone, cefotaxime, ceftazidime e ceftriaxone, in particolare quando il cloramfenicolo veniva aggiunto prima del beta-lattamico. È stato riportato almeno un caso di antagonismo in vivo in un lattante con meningite da Salmonella enteritidis.

Pertanto, la terapia combinata con cloramfenicolo e una cefalosporina è generalmente sconsigliata, soprattutto quando è importante l'attività battericida. Il cloramfenicolo potrebbe anche antagonizzare l'attività battericida dell'aztreonam in vitro; alcuni suggeriscono di somministrare il cloramfenicolo alcune ore dopo l'aztreonam se l'uso concomitante è necessario, anche se questa precauzione non è stata confermata come necessaria. La rifampicina può ridurre le concentrazioni plasmatiche del cloramfenicolo inducendo enzimi microsomiali epatici coinvolti nel suo metabolismo.

Agenti Mielosoppressivi

Evitare la somministrazione concomitante con altri farmaci che possono causare depressione del midollo osseo.

Meccanismo d'Azione

Il cloramfenicolo è di solito batteriostatico, ma può essere battericida a concentrazioni elevate o contro organismi altamente sensibili. Il succinato sodico di cloramfenicolo è inattivo finché non viene idrolizzato a cloramfenicolo libero; l'idrolisi avviene rapidamente in vivo.

Il cloramfenicolo inibisce la sintesi proteica negli organismi sensibili legandosi alle subunità ribosomiali 50S e inibendo principalmente la formazione del legame peptidico. Il sito d'azione sembra sovrapporsi a quello di eritromicina, clindamicina, lincomicina, oleandomicina e troleandomicina. Il cloramfenicolo può anche inibire la sintesi proteica nelle cellule animali in rapida proliferazione; la depressione reversibile del midollo osseo può derivare dall'inibizione della sintesi proteica mitocondriale nelle cellule del midollo osseo.

Il cloramfenicolo ha mostrato attività immunosoppressiva quando somministrato prima di uno stimolo antigenico; la risposta anticorpale può essere meno compromessa se somministrato dopo l'esposizione all'antigene.

Spettro

Il cloramfenicolo è attivo in vitro contro molti batteri aerobici Gram-positivi, inclusi Streptococcus pneumoniae e altri streptococchi, e molti batteri aerobici Gram-negativi, inclusi Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Salmonella, Proteus mirabilis, Burkholderia mallei, B. cepacia, Vibrio cholerae, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Brucella e Shigella. Il cloramfenicolo ha attività in vitro contro alcuni enterococchi resistenti alla vancomicina, ma l'esperienza è limitata e i risultati clinici sono stati variabili. È attivo in vitro contro Bacillus anthracis.

Gli anti-infettivi sono attivi contro la forma germinata di B. anthracis, ma non contro le spore. I batteri sensibili generalmente sono inibiti da concentrazioni di cloramfenicolo di 0,1-20 mcg/mL; concentrazioni di 0,1-5 mcg/mL inibiscono la maggior parte dei ceppi sensibili di Salmonella, H. influenzae, S. pneumoniae e Neisseria. Gli anaerobi sensibili generalmente sono inibiti da 8 mcg/mL.

Test di Suscettibilità In Vitro

Se i risultati indicano che un isolato è sensibile, l'infezione può generalmente essere trattata in modo appropriato con le dosi raccomandate, salvo diversa valutazione clinica. Se l'isolato è intermedio, la MIC si avvicina alle concentrazioni raggiungibili e i tassi di risposta possono essere inferiori; questa categoria può comunque avere utilità clinica in sedi in cui il farmaco si concentra fisiologicamente o quando possono essere impiegate dosi più elevate. Se l'isolato è resistente, il ceppo non viene inibito da concentrazioni sistemiche ottenibili e/o le MIC suggeriscono la presenza di meccanismi di resistenza; in questi casi, l'efficacia clinica non è considerata affidabile.

Test di Suscettibilità su Disco

Quando si utilizza il metodo di diffusione su disco, deve essere impiegato un disco contenente 30 mcg di cloramfenicolo. In base ai criteri interpretativi utilizzati, Staphylococcus, Enterococcus, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter con zone di inibizione di 18 mm o superiori sono considerati sensibili, con zone di 13-17 mm intermedi e con zone di 12 mm o inferiori resistenti. Utilizzando l'Haemophilus test medium (HTM), i ceppi di Haemophilus con zone di 29 mm o superiori sono considerati sensibili, con zone di 26-28 mm intermedi e con zone di 25 mm o inferiori resistenti. Utilizzando agar Mueller-Hinton con il 5% di sangue ovino, S. pneumoniae con zone di 21 mm o superiori è considerato sensibile, mentre con zone di 20 mm o inferiori è considerato resistente. Per gli streptococchi diversi da S. pneumoniae, zone di 21 mm o superiori sono considerate sensibili, zone di 18-20 mm intermedie e zone di 17 mm o inferiori resistenti.

Test di Suscettibilità in Diluzione

Secondo i criteri NCCLS, Staphylococcus, Enterococcus, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa e altri bacilli Gram-negativi non Enterobacteriaceae, ad esempio altri Pseudomonas spp., Acinetobacter e Stenotrophomonas maltophilia, con MIC pari o inferiore a 8 mcg/mL sono considerati sensibili, 16 mcg/mL intermedi e 32 mcg/mL o più resistenti. Usando HTM, Haemophilus con MIC pari o inferiori a 2 mcg/mL sono sensibili, 4 mcg/mL intermedi e 8 mcg/mL o più resistenti. Usando brodo Mueller-Hinton aggiustato per cationi con sangue di cavallo lisato, S. pneumoniae con MIC pari o inferiori a 4 mcg/mL sono sensibili e 8 mcg/mL o più resistenti. Streptococchi diversi da S. pneumoniae con MIC pari o inferiori a 4 mcg/mL sono sensibili, 8 mcg/mL intermedi e 16 mcg/mL o più resistenti.

Resistenza

La resistenza naturale e acquisita al cloramfenicolo è stata dimostrata in vitro e in vivo in ceppi di stafilococchi, Salmonella, Shigella e Escherichia coli. Ceppi resistenti di H. influenzae, S. pneumoniae o N. meningitidis sono stati riportati raramente. In vitro, la resistenza può essere indotta gradualmente. La resistenza è causata in parte da un fattore mediato da plasmide acquisito per coniugazione, che consente l'acetilazione, cioè l'inattivazione, del cloramfenicolo; la resistenza ad altri agenti, ad esempio aminoglicosidi, sulfamidici e tetracicline, può essere trasferita sullo stesso plasmide.

I risultati di uno studio in vitro su ceppi clinici di N. meningitidis resistenti al cloramfenicolo suggeriscono che la resistenza fosse dovuta alla produzione di cloramfenicolo acetiltransferasi (CAT). Questi ceppi erano anche resistenti a streptomicina e sulfamidici, ma sensibili a penicilline, cefalosporine, tetracicline, macrolidi, rifampicina e chinoloni.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione endovenosa di succinato sodico di cloramfenicolo, si osserva una notevole variabilità interindividuale delle concentrazioni plasmatiche negli adulti, nei bambini e nei neonati.

Il succinato sodico di cloramfenicolo viene idrolizzato in vivo a cloramfenicolo attivo, presumibilmente da esterasi presenti nel fegato, nei reni e nei polmoni. La velocità e l'entità dell'idrolisi sono altamente variabili.

La biodisponibilità dopo somministrazione EV dipende anche dalla clearance renale dell'estere succinato, che è altamente variabile. In uno studio, dopo una singola dose EV di 1 g in adulti sani, la concentrazione plasmatica di cloramfenicolo variava da 4,9 a 12 mcg/mL a 1 ora e da 0 a 5 mcg/mL a 4 ore.

Distribuzione

Il cloramfenicolo è ampiamente distribuito nella maggior parte dei tessuti e dei fluidi, inclusi saliva, liquido ascitico, liquido pleurico, liquido sinoviale e umore acqueo e vitreo. Le concentrazioni più alte si riscontrano nel fegato e nei reni.

Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale (LCS) sono riportate come pari al 21-50% delle concentrazioni plasmatiche contemporanee nei pazienti con meningi non infiammate e al 45-89% in quelli con meningi infiammate.

Il cloramfenicolo attraversa la placenta; le concentrazioni plasmatiche fetali possono essere dal 30 all'80% delle concentrazioni materne contemporanee. Il farmaco è distribuito nel latte materno.

Circa il 60% del cloramfenicolo è legato alle proteine plasmatiche.

Eliminazione

L'emivita plasmatica negli adulti con funzione renale ed epatica normale è di 1,5-4 ore. Poiché i neonati prematuri e i neonati hanno meccanismi immaturi per la coniugazione glucuronidica e l'escrezione renale, le dosi usuali possono produrre concentrazioni plasmatiche elevate e prolungate.

L'emivita è di 24 ore o più nei neonati di 1-2 giorni di età e di circa 10 ore nei neonati di 10-16 giorni. L'emivita è prolungata nei pazienti con funzione epatica marcatamente ridotta. In caso di insufficienza renale, l'emivita del farmaco inattivo non è significativamente prolungata, anche se i coniugati inattivi possono avere emivite più lunghe.

Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare in caso di insufficienza renale dopo somministrazione EV di succinato sodico di cloramfenicolo, perché l'escrezione renale dell'estere succinato è ridotta. Il cloramfenicolo viene inattivato principalmente nel fegato dalla glucuronil transferasi. Negli adulti con funzione renale ed epatica normale, circa il 68-99% di una singola dose orale viene escreto nelle urine in 3 giorni; il 5-15% viene escreto invariato tramite filtrazione glomerulare e il resto come metaboliti inattivi, principalmente il glucuronide.

Dopo somministrazione EV di succinato sodico di cloramfenicolo in adulti con funzione renale ed epatica normale, circa il 30% della dose viene escreto invariato nelle urine; la frazione varia notevolmente e può andare dal 6 all'80% nei neonati e nei bambini. Il probenecid non ha effetto sull'escrezione del cloramfenicolo.

Piccole quantità sono escrete immodificate nella bile e nelle feci. Le concentrazioni plasmatiche non sono influenzate dalla dialisi peritoneale; solo piccole quantità vengono rimosse dall'emodialisi. Il farmaco sembra essere rimosso dall'emoperfusione con carbone attivo.

Chimica e Stabilità

Chimica

Il cloramfenicolo, originariamente isolato da Streptomyces venezuelae, è ora prodotto sinteticamente. Si presenta come cristalli fini bianchi tendenti al grigio o bianco-giallastri, ha una solubilità di circa 2,5 mg/mL in acqua a 25°C e si scioglie facilmente in alcool. Il pKa è 5,5. Il succinato sodico di cloramfenicolo si presenta come una polvere da bianca a giallo chiaro ed è facilmente solubile in acqua e alcool. Il succinato sodico di cloramfenicolo contiene circa 2,3 mEq di sodio per grammo di cloramfenicolo.

Stabilità

La polvere sterile per iniezione di succinato sodico di cloramfenicolo deve essere conservata a 15-25°C. Dopo la ricostituzione con acqua sterile per preparazioni iniettabili, una soluzione contenente 100 mg/mL ha un pH di 6,4-7,0 ed è stabile per 30 giorni a temperatura ambiente. Le soluzioni torbide non devono essere utilizzate.

È stato riportato che il cloramfenicolo è fisicamente incompatibile con molti farmaci; la compatibilità dipende da fattori quali concentrazioni, diluenti, pH e temperatura. Consultare riferimenti specializzati per informazioni sulla compatibilità.