Ciloxan soluzione oftalmica (Ciprofloxacina)

La ciprofloxacina è generalmente ben tollerata e i suoi effetti indesiderati sono simili a quelli osservati con altri chinoloni anti-infettivi, come norfloxacina e ofloxacina. In Italia, queste considerazioni sulla tollerabilità sono rilevanti nella prescrizione di routine e nel monitoraggio dei pazienti in dermatologia o medicina generale. Gli effetti indesiderati sono stati segnalati nel 5-14% dei pazienti trattati con ciprofloxacina e nel 2-3,5% dei casi sono stati abbastanza gravi da richiedere l'interruzione del trattamento. Quelli più frequenti interessano il tratto gastrointestinale (GI) o il sistema nervoso centrale (SNC); anche gli effetti che portano più spesso alla sospensione del farmaco riguardano soprattutto questi apparati.

Al momento sono disponibili dati limitati sugli effetti indesiderati della ciprofloxacina in persone sottoposte a profilassi post-esposizione all'antrace. In risposta a un questionario somministrato a 490 soggetti in Florida intorno al 7° o al 14° giorno di profilassi anti-infettiva, il 19% ha richiesto assistenza medica per un effetto indesiderato correlato all'anti-infettivo oppure ha riferito uno o più dei seguenti sintomi: prurito, difficoltà respiratorie o gonfiore di viso, collo o gola.

Sebbene non sia stata riportata la percentuale di pazienti in questo sottogruppo che ha ricevuto ciprofloxacina rispetto ad altri anti-infettivi, l'86% di tutti i pazienti (cioè sia quelli che hanno risposto al questionario sia quelli che non l'hanno fatto) ha ricevuto ciprofloxacina e l'80% ha proseguito la profilassi oltre i 14 giorni. In una valutazione epidemiologica su 8424 operatori postali ai quali erano stati offerti 60 giorni di profilassi per l'antrace e che hanno ricevuto un questionario nel New Jersey, a New York City e nel District of Columbia tra il 7° e il 10° giorno di profilassi, 5819 soggetti hanno completato o comunque ricevuto il questionario, e 3863 di loro avevano iniziato la profilassi (3428 con ciprofloxacina).

Tra le persone trattate con ciprofloxacina, il 19% ha riferito nausea grave, vomito, diarrea e/o dolore addominale; il 14% ha riportato svenimenti, capogiri e/o vertigini; il 7% ha segnalato bruciore di stomaco o reflusso acido; il 6% ha riferito rash, orticaria e/o prurito; e l'8% ha interrotto il trattamento (3% per effetti indesiderati, 1% per il timore di svilupparne uno e 1% perché non aveva capito la necessità della terapia). Solo il 2% di chi assumeva un anti-infettivo ha richiesto assistenza medica per possibili segni di anafilassi, e nessuno ha avuto bisogno di ricovero.

Effetti gastrointestinali

Nausea, diarrea, vomito e dolore o fastidio addominale sono stati riportati nel 2-10% dei pazienti che assumono ciprofloxacina. Questi effetti sono in genere lievi e transitori e si verificano più spesso nei pazienti anziani e/o quando si usano dosi elevate. Anoressia, dispepsia, flatulenza, erosione e sanguinamento gastrointestinale, disfagia, alterazione del gusto, perforazione intestinale, dolore della mucosa orale e candidosi orale sono stati segnalati in meno dell'1% dei pazienti trattati con il farmaco.

Effetti sulla flora fecale

La ciprofloxacina ha un effetto selettivo sulla normale flora intestinale. Sebbene i fluorochinoloni, compresa la ciprofloxacina, siano relativamente inattivi contro Clostridium difficile in vitro, diarrea e colite associate a C. difficile (note anche come colite pseudomembranosa associata agli antibiotici) sono state riportate nell'1% o meno dei pazienti trattati con questi farmaci. Inoltre, la diarrea e la colite associate a C. difficile causate da altri anti-infettivi (ad es. ceftriaxone) si sono risolte in diversi pazienti dopo la sospensione di questi altri anti-infettivi e l'inizio della ciprofloxacina.

Il motivo di questa relativa minore associazione tra ciprofloxacina e colite non è chiaro, ma potrebbe essere legato al raggiungimento di concentrazioni fecali del farmaco che superano ampiamente la concentrazione minima inibente (MIC) di C. difficile e/o al suo effetto selettivo sulla normale flora GI. Tuttavia, va considerato che l'inizio della ciprofloxacina in questi pazienti potrebbe non essere stato la causa della risoluzione della colite, ma aver semplicemente coinciso con la sua evoluzione favorevole dopo la sospensione dell'anti-infettivo ritenuto responsabile.

Va presa in considerazione la possibilità che la diarrea che compare in qualunque paziente trattato con ciprofloxacina sia secondaria a colite associata a C. difficile. La diarrea e la colite associate a C. difficile possono andare da forme lievi a forme gravi potenzialmente fatali. I casi lievi possono migliorare semplicemente con la sospensione della ciprofloxacina, ma nei casi moderati o gravi la diagnosi e il trattamento devono includere adeguati esami batteriologici e, se necessario, reintegro di liquidi, elettroliti e proteine. Se la colite è moderata o grave, o non si risolve dopo l'interruzione della ciprofloxacina, va somministrata una terapia anti-infettiva appropriata (ad esempio metronidazolo orale o vancomicina). Può essere indicato isolare il paziente. Vanno inoltre prese in considerazione anche altre possibili cause di colite.

La conta batterica totale della flora anaerobica fecale normale in genere non viene influenzata durante o dopo la terapia con ciprofloxacina. Tuttavia, la conta batterica totale della flora aerobica fecale normale diminuisce entro 2-5 giorni dall'inizio della terapia e di solito torna ai livelli precedenti al trattamento entro 1-4 settimane dalla sospensione del farmaco. La terapia con ciprofloxacina riduce in modo marcato o elimina del tutto le normali Enterobacteriaceae fecali; il farmaco riduce in misura minore i batteri aerobi gram-positivi fecali. La terapia con ciprofloxacina non sembra influenzare la conta batterica totale della normale flora salivare, compresi streptococchi, stafilococchi e batteri anaerobi.

Effetti sul sistema nervoso

Mal di testa e irrequietezza sono stati riportati in circa l'1-2% dei pazienti che assumono ciprofloxacina. Capogiri, vertigini, insonnia, incubi, allucinazioni, reazione maniacale, psicosi tossica, irritabilità, tremore, atassia, convulsioni, letargia, sonnolenza, vertigine, ansia, nervosismo, confusione, debolezza, malessere, fobie, depersonalizzazione, depressione, pensieri o comportamenti suicidari, parestesia e aumento della pressione intracranica sono stati riportati in meno dell'1% dei pazienti. Alcune di queste reazioni possono manifestarsi già dopo la prima dose. Se durante la terapia con ciprofloxacina compaiono convulsioni o altre gravi reazioni del SNC, il farmaco deve essere sospeso e devono essere adottate misure appropriate.

Alcuni effetti indesiderati a carico del SNC possono essere legati al fatto che la ciprofloxacina, come altri fluorochinoloni, inibisce il gamma-aminobutirrato (GABA). Inoltre, è stato ipotizzato che alcuni effetti stimolanti sul SNC riportati nei pazienti trattati con questo farmaco possano dipendere da alterazioni della farmacocinetica della caffeina indotte dalla ciprofloxacina.

Reazioni dermatologiche e di ipersensibilità

Un rash lieve e transitorio è stato riportato nell'1-4% dei pazienti, mentre eosinofilia, prurito, orticaria, candidosi cutanea, iperpigmentazione, eritema nodoso, angioedema ed edema di viso, collo, labbra, congiuntive o mani sono stati segnalati in meno dell'1%. Vampate, febbre, brividi e fotosensibilità sono stati riportati in meno dell'1% dei pazienti che assumono il farmaco. Reazioni di ipersensibilità severe caratterizzate da rash, febbre, eosinofilia, ittero e necrosi epatica (compresi casi fatali) sono state riferite raramente in pazienti che assumevano ciprofloxacina insieme ad altri farmaci.

La necrolisi epidermica tossica è stata riportata raramente in pazienti che assumevano ciprofloxacina. Per questo, il produttore raccomanda di interrompere la ciprofloxacina al primo segno di rash o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Inoltre, in pazienti trattati con chinoloni si sono verificate reazioni di ipersensibilità gravi e talvolta fatali (anafilattiche e anafilattoidi), in alcuni casi già con la dose iniziale. Alcune reazioni sono state accompagnate da collasso cardiovascolare, perdita di coscienza, parestesia, edema faringeo o facciale, dispnea, orticaria e/o prurito; solo in pochi casi era presente una storia di ipersensibilità.

Dati limitati suggeriscono che la frequenza di reazioni di ipersensibilità gravi possa essere maggiore nei pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) rispetto ad altri pazienti; il meccanismo esatto di questo aumento del rischio non è noto. Se durante la terapia con ciprofloxacina si verifica una reazione di ipersensibilità grave, il farmaco deve essere sospeso e va somministrato un trattamento adeguato (ad es. adrenalina, corticosteroidi, mantenimento di una adeguata pervietà delle vie aeree, ossigeno, mantenimento della pressione arteriosa), secondo necessità.

Effetti genito-urinari

Aumenti delle concentrazioni sieriche di creatinina e azoto ureico ematico (BUN) si sono verificati in circa l'1% dei pazienti trattati con ciprofloxacina. Nefrite interstiziale, nefrite, insufficienza renale, disuria, poliuria, ritenzione urinaria, albuminuria, emorragia uretrale, vaginite e acidosi sono state riferite in meno dell'1% dei pazienti. In almeno un paziente, l'insufficienza renale acuta associata a nefrite interstiziale è comparsa entro circa 2 settimane dall'inizio della ciprofloxacina, apparentemente come reazione di ipersensibilità; la biopsia renale ha mostrato marcato edema interstiziale con estese infiltrazioni linfocitarie e occasionali eosinofili. Cristalluria, cilindruria ed ematuria sono state segnalate raramente.

La cristalluria si verifica in genere in pazienti con urine alcaline che ricevono dosi elevate e non è stata associata a cambiamenti della funzione renale. Il rischio di formazione di cristalli e di cristalluria nei pazienti che assumono le dosi usualmente raccomandate (250-750 mg) è basso se il pH urinario rientra nell'intervallo usuale (cioè inferiore a 6,8). I pazienti che assumono il farmaco, soprattutto a dosi relativamente elevate, devono mantenere un'adeguata assunzione di liquidi; inoltre, vanno evitate urine alcaline.

Effetti muscoloscheletrici

Artralgia, dolore articolare o alla schiena, infiammazione articolare, rigidità articolare, dolore diffuso, vasculite, dolore al collo o al torace e riacutizzazione della gotta sono stati segnalati in meno dell'1% dei pazienti. Rotture del tendine d'Achille e di altri tendini che hanno richiesto riparazione chirurgica o hanno causato disabilità prolungata sono state riportate in pazienti trattati con fluorochinoloni, inclusa la ciprofloxacina.

La ciprofloxacina deve essere sospesa in qualsiasi paziente che manifesti dolore, infiammazione o rottura di un tendine. La ciprofloxacina, come la maggior parte degli altri fluorochinoloni, provoca artropatia negli animali immaturi di varie specie. Ha causato danni alle articolazioni portanti in cuccioli di cane e ratti. Nei giovani beagle, ciprofloxacina 100 mg/kg per 4 settimane ha causato alterazioni artrosiche degenerative dell'articolazione del ginocchio; a 30 mg/kg/giorno gli effetti sono stati minimi, sebbene un certo danno alle articolazioni portanti sia stato osservato anche a dosi inferiori. La rimozione del carico dall'articolazione ha ridotto le lesioni, ma non le ha prevenute completamente.

Le alterazioni morfologiche osservate negli animali con artropatia indotta da chinoloni comprendono erosioni della cartilagine articolare accompagnate da versamento articolare non infiammatorio, privo di cellule; la cartilagine non è in grado di rigenerarsi e può rappresentare un sito per lo sviluppo di artropatia deformante. Inoltre, i prodotti di degradazione della cartilagine possono irritare la sinovia. La relazione tra questi effetti negli animali e i sintomi reumatologici associati all'uso di ciprofloxacina nell'uomo non è nota.

Effetti epatici

Aumenti delle concentrazioni sieriche di aspartato aminotransferasi (AST; precedentemente SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT; precedentemente SGPT) sono stati riportati in circa il 2% dei pazienti. Aumenti delle concentrazioni sieriche di fosfatasi alcalina, lattato deidrogenasi (LDH), bilirubina e gamma-glutamiltransferasi (GGT; anche chiamata GGTP) sono stati riferiti in meno dell'1%. Sono stati segnalati raramente casi di insufficienza epatica fulminante, talvolta fatali, in pazienti trattati con ciprofloxacina.

Effetti ematologici

Eosinofilia, leucopenia, neutropenia, conta piastrinica aumentata o diminuita e pancitopenia sono state riportate in meno dell'1% dei pazienti. Anemia, diminuzione dell'emoglobina, aumento dei monociti, leucocitosi e diatesi emorragica sono state segnalate in meno dell'1%. La malattia acquisita di von Willebrand transitoria è stata riportata raramente; la concentrazione del fattore VIII è tornata ai valori normali diversi mesi (cioè 5-6 mesi) dopo l'interruzione del farmaco.

Effetti cardiovascolari

Palpitazioni, flutter atriale, ectopia ventricolare, sincope, ipertensione, angina pectoris, dolore toracico, infarto miocardico, arresto cardiopolmonare e trombosi cerebrale sono stati riportati in meno dell'1% dei pazienti.

Effetti locali

Effetti indesiderati locali sono stati riferiti nel sito di infusione dopo la somministrazione endovenosa di ciprofloxacina. Queste reazioni di solito si risolvono rapidamente dopo la fine dell'infusione e sono state riportate più spesso quando le infusioni EV duravano 30 minuti o meno. Il produttore afferma che le reazioni locali non rappresentano una controindicazione a una successiva somministrazione EV, a meno che non si ripetano o peggiorino.

Altri effetti indesiderati

Epistassi, edema laringeo o polmonare, singhiozzo, emottisi, dispnea, broncospasmo ed embolia polmonare sono stati riportati in meno dell'1% dei pazienti. Visione offuscata, disturbi visivi (ad esempio alterazione della percezione dei colori, luminosità eccessiva), diminuzione dell'acuità visiva, diplopia e dolore oculare sono stati riportati in meno dell'1% dei pazienti che assumono ciprofloxacina. Tinnito, anosmia, aumento dell'amilasi sierica, diminuzione della glicemia e aumento dell'acido urico sierico sono stati riportati raramente (cioè in meno dello 0,1% dei pazienti).

Precauzioni e controindicazioni

La cristalluria è stata riportata raramente. Sebbene non sia attesa nelle condizioni usuali e con i dosaggi raccomandati, i pazienti devono essere istruiti a bere quantità sufficienti di liquidi per garantire una corretta idratazione e un'adeguata diuresi durante la terapia con ciprofloxacina. Devono inoltre essere adottate misure per evitare urine alcaline e non deve essere superata la dose raccomandata.

Poiché la ciprofloxacina può causare una stimolazione del SNC che potrebbe provocare tremori, irrequietezza, capogiri, confusione mentale, psicosi tossica e/o convulsioni, il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi noti o sospetti del SNC (ad es. grave arteriosclerosi cerebrale, epilessia) che predispongono alle convulsioni o abbassano la soglia convulsivante, e in presenza di altri fattori (ad es. alcune terapie farmacologiche, disfunzione renale) che possono favorire le convulsioni o abbassare la soglia convulsivante. I pazienti devono essere avvertiti che la ciprofloxacina può causare vertigini o capogiri e che, prima di guidare, usare macchinari o svolgere attività che richiedono vigilanza mentale e coordinazione, è opportuno valutare la propria risposta al farmaco.

I pazienti che assumono contemporaneamente derivati della teofillina o caffeina possono essere maggiormente a rischio di questi effetti sul SNC. Durante la terapia concomitante con teofillina e ciprofloxacina sono state segnalate reazioni gravi e fatali, tra cui arresto cardiaco, convulsioni, stato epilettico e insufficienza respiratoria. I pazienti devono essere avvertiti di sospendere il farmaco e informare il medico se avvertono dolore, infiammazione o rottura di un tendine, e di riposare evitando l'esercizio fisico.

Come altri anti-infettivi, la ciprofloxacina può favorire la crescita eccessiva di microrganismi non sensibili, in particolare enterococchi o Candida. Durante la terapia con ciprofloxacina si sono sviluppati ceppi resistenti di alcuni organismi (ad esempio Pseudomonas aeruginosa, stafilococchi). È essenziale monitorare attentamente il paziente ed eseguire periodicamente test di sensibilità in vitro. Se si verifica una sovrainfezione, deve essere intrapreso un trattamento adeguato. Le dosi e/o la frequenza di somministrazione della ciprofloxacina EV, delle compresse convenzionali o della sospensione orale devono essere ridotte nei pazienti con grave insufficienza renale, poiché le concentrazioni sieriche risultano più elevate e più prolungate rispetto a quelle osservate nei pazienti con funzione renale normale.

Durante trattamenti prolungati con ciprofloxacina nella pratica clinica, il produttore raccomanda di monitorare periodicamente la funzionalità degli organi, compresa quella renale, epatica ed ematopoietica. I pazienti devono essere avvertiti di evitare un'esposizione eccessiva alla luce solare o alla luce ultravioletta artificiale e di interrompere la terapia in caso di fototossicità. È stata riportata fototossicità da moderata a grave, manifestata come una reazione solare esagerata, durante l'esposizione alla luce solare diretta in pazienti che assumevano alcuni fluorochinoloni (ad esempio lomefloxacina, ofloxacina, sparfloxacina).

La ciprofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi e potenzialmente fatali, talvolta già dopo la dose iniziale. I pazienti devono essere avvertiti di questa possibilità e istruiti a sospendere il farmaco e contattare il medico al primo segno di rash o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. La ciprofloxacina è controindicata nei pazienti con una storia di ipersensibilità al farmaco o ad altri chinoloni.

Precauzioni pediatriche

Antrace

La ciprofloxacina può essere usata nei bambini per l'antrace inalatorio (post-esposizione) per ridurre l'incidenza o la progressione della malattia dopo l'esposizione a spore aerosolizzate di Bacillus anthracis, e le linee guida italiane di sanità pubblica, insieme agli esperti di malattie infettive, raccomandano che il trattamento iniziale dell'antrace inalatorio o sistemico (compresi i quadri gastrointestinali e orofaringei) consista in ciprofloxacina EV o doxiciclina più 1 o 2 anti-infettivi aggiuntivi. A causa dei potenziali effetti indesiderati legati all'uso prolungato di ciprofloxacina in neonati e bambini, l'amoxicillina è un'opzione per completare i restanti 60 giorni di terapia quando è nota la sensibilità alla penicillina; l'amoxicillina non è raccomandata per il trattamento iniziale. L'amoxicillina può essere considerata anche come alternativa alla ciprofloxacina per la profilassi post-esposizione quando vi sono preoccupazioni riguardo a una terapia prolungata con chinoloni nei bambini.

Altre infezioni

Poiché la ciprofloxacina provoca artropatia negli animali immaturi, il produttore dichiara che sicurezza ed efficacia per altre indicazioni nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Alcuni clinici suggeriscono che i chinoloni possano essere usati con cautela negli adolescenti se la crescita scheletrica è completa e che, in alcuni bambini di 9-18 anni con infezioni gravi (ad esempio fibrosi cistica, febbre tifoide), i potenziali benefici possano superare i rischi quando l'agente causale è resistente ad altri anti-infettivi disponibili.

Nella pratica pediatrica italiana, l'uso dei fluorochinoloni (ad esempio ciprofloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, sparfloxacina) nei bambini di età inferiore a 18 anni può essere giustificato in circostanze particolari; tuttavia, questi farmaci dovrebbero essere usati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischi-benefici per il singolo paziente e dopo averne discusso con genitori o caregiver.

La ciprofloxacina è stata usata nei bambini con fibrosi cistica, ma talvolta si sono verificati episodi transitori di artropatia. In almeno un ragazzo di 16 anni, l'artropatia è stata associata a dosi relativamente elevate (750 mg due volte al giorno) per diverse settimane. La ciprofloxacina è stata utilizzata anche in un numero limitato di bambini con febbre tifoide resistente ad altri anti-infettivi (ad esempio ampicillina, amoxicillina, cloramfenicolo, co-trimossazolo). Sono disponibili dati di sicurezza a breve termine da uno studio randomizzato in doppio cieco in bambini e adolescenti di 5-17 anni con fibrosi cistica che hanno ricevuto ciprofloxacina EV per esacerbazioni polmonari acute.

I pazienti hanno ricevuto ciprofloxacina EV (10 mg/kg ogni 8 ore) per 1 settimana, seguita da ciprofloxacina orale (20 mg/kg ogni 12 ore) fino a completare 10-21 giorni di terapia, oppure ceftazidima EV (50 mg/kg ogni 8 ore) più tobramicina EV (3 mg/kg ogni 8 ore) per 10-21 giorni. La sicurezza è stata monitorata con controlli periodici dell'escursione articolare e della deambulazione; i pazienti sono stati seguiti in media per 23 giorni dopo la fine della terapia (intervallo: 0-93 giorni). Reazioni locali nel sito di iniezione sono state riportate più spesso con ciprofloxacina (24%) rispetto a ceftazidima/tobramicina (8%), mentre gli altri effetti indesiderati sono risultati simili. Nel gruppo ciprofloxacina sono stati segnalati effetti muscoloscheletrici, riduzione dell'escursione articolare e artralgia nel 22%, 12% e 10% dei casi rispettivamente; nel gruppo in terapia combinata tali effetti sono stati del 21%, 16% e 11%.

Un paziente pediatrico ha sviluppato artrite del ginocchio 9 giorni dopo un ciclo di 10 giorni di ciprofloxacina; i sintomi clinici si sono risolti, ma la risonanza magnetica (MRI) ha mostrato un versamento al ginocchio senza altre anomalie 8 mesi dopo il trattamento. Non è stato possibile stabilire una relazione causale, soprattutto perché i pazienti con fibrosi cistica possono sviluppare artralgie e/o artrite come parte della malattia di base.

Precauzioni geriatriche

L'analisi retrospettiva di 23 studi clinici controllati, a dosi multiple, che hanno valutato la ciprofloxacina in oltre 3500 pazienti ha rilevato che il 25% aveva 65 anni o più e il 10% 75 anni o più. Sebbene non siano emerse differenze complessive di sicurezza o di efficacia tra i pazienti anziani e gli adulti più giovani, non si può escludere che alcuni pazienti anziani siano più sensibili al trattamento. La ciprofloxacina viene eliminata principalmente per via renale e il rischio di effetti indesiderati può essere maggiore nei pazienti con insufficienza renale. Anche se la dose non deve essere modificata nei soggetti di età superiore a 65 anni con funzione renale normale, bisogna tenere conto della maggiore frequenza di ridotta funzionalità renale negli anziani e scegliere la dose con attenzione; il monitoraggio della funzione renale può essere utile.

Mutagenicità e cancerogenicità

La ciprofloxacina non è risultata mutagena nel saggio di riparazione del DNA degli epatociti di ratto né nei test di letalità dominante o del micronucleo nel topo. La ciprofloxacina è risultata positiva per mutagenicità nel saggio di mutazione diretta delle cellule di linfoma murino e nel saggio di riparazione del DNA degli epatociti di ratto; tuttavia, il farmaco non è risultato mutageno in altri studi in vitro, compresi il test di mutagenesi microbica di Ames (Salmonella) con attivazione metabolica, il saggio di riparazione del DNA di Escherichia coli, il test HGPRT su cellule V-79 di criceto cinese, il saggio di trasformazione delle cellule embrionali di criceto siriano, il test di mutazione puntiforme di Saccharomyces cerevisiae e i saggi di crossover mitotico e conversione genica. Non è stata osservata alcuna evidenza di potenziale cancerogeno o tumorale nei topi o nei ratti trattati per via orale con ciprofloxacina a dosi di 700 mg/kg al giorno o 250 mg/kg al giorno, rispettivamente, per un massimo di 2 anni.

Gravidanza, fertilità e allattamento

Ad oggi non sono disponibili studi adeguati e controllati sull'uso della ciprofloxacina nelle donne in gravidanza. Poiché il farmaco, come la maggior parte degli altri fluorochinoloni, causa artropatia negli animali immaturi, la ciprofloxacina non dovrebbe essere usata in gravidanza salvo che per il trattamento o la prevenzione dell'antrace inalatorio.

Studi di riproduzione su ratti e topi con dosi di ciprofloxacina fino a 6 volte la dose abituale nell'uomo non hanno evidenziato danni alla fertilità o al feto. Nei conigli, dosi di ciprofloxacina di 30 e 100 mg/kg hanno causato effetti avversi gastrointestinali con perdita di peso materno e un aumento del tasso di aborto, ma non è stata osservata teratogenicità. La somministrazione endovenosa di ciprofloxacina nei conigli a dosi fino a 20 mg/kg non ha causato tossicità materna, embrioletalità o teratogenicità.

La ciprofloxacina passa nel latte materno. Per questo motivo, in genere non deve essere usata durante l'allattamento, poiché può essere nociva per il lattante. Se il trattamento è ritenuto necessario, deve essere valutata con il medico la decisione se interrompere l'allattamento o sospendere la terapia, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la donna. In situazioni particolari, come i trattamenti prolungati, può essere opportuno prendere in considerazione la sospensione temporanea dell'allattamento durante il periodo di terapia.

Cloridrato di ciprofloxacina: interazioni farmacologiche

Antiacidi

Gli antiacidi contenenti magnesio, alluminio o calcio riducono l'assorbimento orale della ciprofloxacina, con conseguente diminuzione delle concentrazioni sieriche e urinarie. Le concentrazioni sieriche di ciprofloxacina in genere si riducono dal 14 al 50%, ma possono diminuire fino al 90% nei pazienti che assumono contemporaneamente antiacidi; questa riduzione dell'assorbimento può portare a un fallimento terapeutico.

Il meccanismo non è stato chiarito completamente, ma magnesio, alluminio e altri ioni divalenti possono legarsi ai chinoloni formando complessi insolubili nel tratto gastrointestinale. Il produttore raccomanda che le compresse a rilascio prolungato di ciprofloxacina, le compresse convenzionali o la sospensione orale vengano assunte almeno 2 ore prima o 6 ore dopo gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio.

Alcuni clinici suggeriscono di istruire i pazienti a non assumere antiacidi contenenti magnesio, alluminio o calcio contemporaneamente alla ciprofloxacina o entro 2-4 ore dalla dose; altri ritengono che questi antiacidi non debbano essere usati nei pazienti in trattamento con ciprofloxacina e che probabilmente la ciprofloxacina non dovrebbe essere impiegata nei pazienti con insufficienza renale che necessitano di idrossido di alluminio o carbonato di alluminio come leganti intestinali del fosfato.

Aminoglicosidi

L'attività antibatterica della ciprofloxacina e degli aminoglicosidi è risultata additiva o sinergica in vitro contro alcuni ceppi di Enterobacteriaceae e Pseudomonas aeruginosa. Tuttavia, la sinergia è imprevedibile e in genere si osserva indifferenza quando la ciprofloxacina viene usata con amikacina, gentamicina o tobramicina contro P. aeruginosa o Enterobacteriaceae. Anche con tobramicina contro Acinetobacter si osserva generalmente indifferenza.

Antibiotici beta-lattamici

Un effetto additivo o sinergico è stato osservato occasionalmente in vitro contro alcuni ceppi di P. aeruginosa e Stenotrophomonas maltophilia (ex Pseudomonas maltophilia) quando la ciprofloxacina è stata usata con una penicillina ad ampio spettro (ad esempio mezlocillina, piperacillina). Di solito si osserva indifferenza quando viene associata a una penicillina ad ampio spettro contro le Enterobacteriaceae. La ciprofloxacina associata a imipenem, cefoxitina o a una cefalosporina (ad esempio cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima) è stata riportata come additiva o sinergica contro alcuni ceppi di P. aeruginosa o Enterobacteriaceae; tuttavia, queste combinazioni risultano in genere indifferenti più che additive o sinergiche. La ciprofloxacina con cefotaxima ha mostrato attività sinergica in vitro contro molti ceppi di Bacteroides fragilis; non è stato osservato antagonismo.

Didanosina

L'uso concomitante di ciprofloxacina orale e didanosina somministrata come compresse masticabili/dispersibili tamponate o polvere pediatrica per soluzione orale (mescolata con antiacido) può ridurre l'assorbimento della ciprofloxacina, abbassandone le concentrazioni sieriche e urinarie. Il produttore raccomanda che le compresse a rilascio prolungato di ciprofloxacina, le compresse convenzionali o la sospensione orale vengano assunte almeno 2 ore prima o 6 ore dopo queste preparazioni di didanosina.

Altri antinfettivi

La combinazione di ciprofloxacina e clindamicina ha mostrato in vitro sinergia contro molti ceppi di Peptostreptococcus, Lactobacillus e B. fragilis. In vitro non si osserva sinergia tra ciprofloxacina e vancomicina contro Staphylococcus epidermidis, S. aureus (compresi i ceppi resistenti all'oxacillina), Corynebacterium o Listeria monocytogenes. In vitro la combinazione di ciprofloxacina e rifampicina è generalmente indifferente contro S. aureus; raramente è stato segnalato antagonismo.

Probenecid

Il probenecid interferisce con la secrezione tubulare renale della ciprofloxacina, causando una riduzione del 50% della clearance renale, un aumento del 50% delle concentrazioni sistemiche di ciprofloxacina e un prolungamento dell'emivita sierica. Questo effetto deve essere tenuto presente nei pazienti che assumono contemporaneamente i due farmaci.

Cimetidina, ranitidina e sucralfato

Il sucralfato (presumibilmente a causa del suo contenuto di alluminio) riduce l'assorbimento gastrointestinale della ciprofloxacina e può determinare una sostanziale diminuzione (ad esempio, 50%) delle concentrazioni sieriche. I pazienti devono essere istruiti ad assumere le compresse a rilascio prolungato di ciprofloxacina, le compresse convenzionali o la sospensione orale almeno 2 ore prima o 6 ore dopo il sucralfato. La cimetidina o la ranitidina somministrate contemporaneamente non sembrano alterare l'assorbimento gastrointestinale della ciprofloxacina.

Anticoagulanti cumarinici

L'inizio della terapia orale con ciprofloxacina in almeno un paziente stabilizzato con warfarin ha causato un prolungamento del tempo di protrombina ed ematemesi. L'uso concomitante di altri fluorochinoloni (ad esempio norfloxacina) in pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici ha anch'esso causato un aumento del tempo di protrombina. Il meccanismo non è stato determinato, ma la ciprofloxacina potrebbe spostare gli anticoagulanti dai siti di legame con l'albumina sierica. La ciprofloxacina deve essere somministrata con cautela nei pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici.

Ferro, multivitaminici e integratori minerali

Gli integratori orali multivitaminici e minerali contenenti cationi divalenti o trivalenti, come calcio, ferro o zinco, possono interferire con l'assorbimento orale della ciprofloxacina, riducendone le concentrazioni sieriche e urinarie. Questi integratori non devono essere assunti contemporaneamente alla ciprofloxacina. Il produttore raccomanda che le compresse a rilascio prolungato di ciprofloxacina, le compresse convenzionali o la sospensione orale vengano assunte almeno 2 ore prima o 6 ore dopo preparati contenenti calcio, ferro o zinco.

Derivati della xantina

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina nei pazienti che assumono derivati della teofillina può determinare concentrazioni sieriche di teofillina più elevate e prolungate e aumentare il rischio di effetti indesiderati correlati alla teofillina. Le concentrazioni sieriche di teofillina sono aumentate dal 17 al 254% e la clearance della teofillina si è ridotta dal 18 al 112% dopo l'inizio della ciprofloxacina; in media, le riduzioni della clearance sono state di circa il 20-35%.

Sono stati riportati casi di reazioni gravi e fatali durante la terapia concomitante con teofillina e ciprofloxacina. Se l'uso concomitante è inevitabile, devono essere monitorate le concentrazioni plasmatiche di teofillina, il paziente deve essere osservato per segni di tossicità e la dose va aggiustata secondo necessità. La necessità di modificare il dosaggio deve essere valutata anche al momento della sospensione della ciprofloxacina.

Sebbene la rilevanza clinica non sia stata stabilita, la ciprofloxacina prolunga l'emivita di eliminazione della caffeina e ne riduce il volume di distribuzione e la clearance corporea totale. I pazienti devono essere avvisati che un elevato consumo di caffè, tè, bevande analcoliche contenenti caffeina o farmaci durante la terapia può causare effetti della caffeina più intensi o più duraturi; se compaiono un'eccessiva stimolazione cardiaca o del SNC, l'assunzione di caffeina deve essere limitata.

Altri farmaci

Benché la somministrazione concomitante di compresse di ciprofloxacina a rilascio prolungato (dose singola da 1 g) e omeprazolo (40 mg una volta al giorno per 3 giorni) abbia ridotto di circa il 20% le concentrazioni plasmatiche di picco e l'area sotto la curva (AUC), l'interazione non è stata considerata clinicamente significativa. L'uso concomitante di ciprofloxacina e fenitoina ha determinato alterazioni delle concentrazioni sieriche di fenitoina; si raccomanda pertanto cautela. Raramente sono stati segnalati episodi di grave ipoglicemia in pazienti trattati con ciprofloxacina e gliburide.

Il metoclopramide sembra aumentare la velocità di assorbimento gastrointestinale della ciprofloxacina, mentre gli antimuscarinici (ad esempio scopolamina, pirenzepina) possono ritardare l'assorbimento gastrointestinale. La ciprofloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono farmaci che dipendono dal metabolismo ossidativo epatico per l'eliminazione, in particolare quelli con un intervallo terapeutico stretto, poiché l'esperienza con i derivati della xantina indica che tali interazioni possono verificarsi.

Un caso di insufficienza renale acuta si è verificato entro 4 giorni dall'inizio della ciprofloxacina in un paziente in terapia di mantenimento con ciclosporina. Il meccanismo non è stato chiarito, ma potrebbe coinvolgere effetti nefrotossici sinergici e/o un'interferenza con il metabolismo della ciclosporina. È stato suggerito che l'uso concomitante di ciprofloxacina e di un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) potrebbe aumentare il rischio di stimolazione del sistema nervoso centrale (ad esempio crisi convulsive), ma sono necessari ulteriori studi ed esperienza clinica.