Cleocin (Clindamicina)

La clindamicina è un antibiotico semisintetico, derivato della lincomicina. È attiva contro la maggior parte dei cocchi aerobi gram-positivi, inclusi gli stafilococchi, Streptococcus pneumoniae e altri streptococchi (eccetto Enterococcus faecalis, precedentemente S. faecalis). In Italia è comunemente utilizzata anche in dermatologia e nella normale pratica prescrittiva, quando serve una copertura contro batteri gram-positivi sensibili.

La clindamicina è efficace in vitro contro diversi batteri, inclusi organismi gram-positivi e anaerobi. Agisce contro patogeni come Arcanobacterium haemolyticum, Actinomyces, Bacteroides e Fusobacterium. Inibisce anche Prevotella, Porphyromonas, Mobiluncus e alcuni ceppi di Clostridium e Haemophilus influenzae.

Inoltre, mostra attività contro Gardnerella vaginalis. Ha anche un effetto su Plasmodium in vitro. Tuttavia, non è efficace contro Neisseria meningitidis, le Enterobacteriaceae, i funghi e la maggior parte dei ceppi di Clostridioides difficile (precedentemente Clostridium difficile). La concentrazione minima inibente (MIC) della clindamicina varia in genere da 0,04 a 4 mcg/mL per i ceppi sensibili di stafilococchi, streptococchi e batteri anaerobi.

Farmacocinetica

La clindamicina può avere un effetto batteriostatico o battericida, a seconda della concentrazione del farmaco nel sito dell'infezione e della sensibilità dell'organismo responsabile. Il palmitato di clindamicina cloridrato e il fosfato di clindamicina sono inattivi finché non vengono idrolizzati in clindamicina libera; questa idrolisi avviene rapidamente in vivo. La clindamicina sembra inibire la sintesi proteica negli organismi sensibili legandosi alle subunità ribosomiali 50S; l'effetto principale è l'inibizione della formazione del legame peptidico. Il sito d'azione sembra essere lo stesso di eritromicina, cloramfenicolo, lincomicina, oleandomicina e troleandomicina.

Assorbimento

Circa il 90% della clindamicina cloridrato orale viene assorbito rapidamente dopo la conversione in clindamicina attiva nel tratto gastrointestinale. Le concentrazioni sieriche aumentano linearmente con la dose e risentono poco del cibo, anche se i livelli di picco possono comparire più tardi. Dopo una dose di 150 mg, i livelli sierici di picco medi vanno da 1,9 a 3,9 mcg/mL entro 45-60 minuti.

Il fosfato di clindamicina viene rapidamente idrolizzato in clindamicina attiva dopo somministrazione IM o EV. Le concentrazioni sieriche di picco si osservano entro 3 ore negli adulti e entro 1 ora nei bambini.

Distribuzione

La clindamicina si distribuisce ampiamente nei tessuti e nei fluidi corporei, ma penetra poco nel liquido cerebrospinale. Le concentrazioni nel liquido sinoviale e nelle ossa sono circa il 60-80% dei livelli sierici. Attraversa la placenta ed è presente nel latte materno; circa il 93% si lega alle proteine sieriche.

Eliminazione

L'emivita sierica è in genere di 2-3 ore negli adulti e nei bambini e può prolungarsi nei pazienti con insufficienza renale o epatica. Nei neonati, l'emivita varia in base all'età e al peso. La clindamicina viene parzialmente metabolizzata ed eliminata soprattutto con urine e feci. Circa il 10% di una dose orale compare nelle urine entro 24 ore come farmaco attivo e metaboliti. Il probenecid non ne modifica l'eliminazione.

Indicazioni

Prima di prescrivere clindamicina, il medico dovrebbe valutare la natura dell'infezione e se siano adatte alternative meno tossiche (per esempio, eritromicina).

La clindamicina è usata soprattutto per trattare infezioni gravi causate da batteri gram-positivi e anaerobi sensibili. A causa del rischio di diarrea e colite associata a C. difficile, il suo impiego dovrebbe essere limitato alle infezioni gravi, quando altri antibiotici meno tossici non sono disponibili. La clindamicina non dovrebbe essere usata in modo empirico per infezioni probabilmente non batteriche (per esempio, alcune infezioni delle vie respiratorie superiori). Quando opportuno, l'organismo responsabile dovrebbe essere identificato con coltura, e la clindamicina non sostituisce la necessità di un intervento chirurgico quando indicato. Non è efficace nella meningite, perché non raggiunge concentrazioni adeguate nel SNC.

La clindamicina è inoltre indicata nelle infezioni gravi dovute a ceppi sensibili di streptococchi, pneumococchi e stafilococchi. Il suo uso dovrebbe essere riservato ai pazienti allergici alla penicillina o ad altri pazienti per i quali, a giudizio del medico, la penicillina non è appropriata.

1. Anaerobi: infezioni gravi delle vie respiratorie come empiema, polmonite anaerobica e ascesso polmonare; infezioni gravi della pelle e dei tessuti molli; sepsi; infezioni intra-addominali come peritonite e ascessi intra-addominali (tipicamente dovuti ad anaerobi residenti nel normale tratto gastrointestinale); infezioni del bacino e del tratto genitale femminile come endometrite, ascesso tubo-ovarico non gonococcico, cellulite pelvica e infezione post-chirurgica del moncone vaginale.
2. Streptococchi: infezioni gravi delle vie respiratorie; infezioni gravi della pelle e dei tessuti molli.
3. Stafilococchi: infezioni gravi delle vie respiratorie; infezioni gravi della pelle e dei tessuti molli.
4. Pneumococchi: infezioni gravi delle vie respiratorie.

Nella pratica clinica, dovrebbero essere eseguiti esami batteriologici per identificare gli organismi responsabili e valutarne la sensibilità alla clindamicina.

Per ridurre lo sviluppo di batteri resistenti e mantenere l'efficacia di Cleocin e di altri antibatterici, Cleocin dovrebbe essere usato solo per trattare o prevenire infezioni confermate o fortemente sospette causate da batteri sensibili. Quando sono disponibili i risultati di coltura e sensibilità, dovrebbero essere presi in considerazione nella scelta o nella modifica della terapia antibatterica.

Somministrazione

La clindamicina cloridrato e il palmitato di clindamicina cloridrato si somministrano per via orale. Il fosfato di clindamicina si somministra tramite iniezione IM o infusione EV intermittente o continua.

Somministrazione orale

Le capsule di clindamicina cloridrato e la soluzione orale di palmitato di clindamicina cloridrato possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Per ridurre il rischio di irritazione esofagea, le capsule di clindamicina cloridrato dovrebbero essere assunte con un bicchiere pieno d'acqua.

La soluzione orale di palmitato di clindamicina cloridrato si ricostituisce aggiungendo 75 mL di acqua al flacone da 100 mL. Aggiungere inizialmente la maggior parte dell'acqua e agitare energicamente, quindi aggiungere l'acqua restante e agitare fino a ottenere una soluzione uniforme. La soluzione risultante contiene 75 mg di clindamicina per 5 mL.

Somministrazione parenterale

Prima della somministrazione EV, l'iniezione di fosfato di clindamicina (compresa quella contenuta in fiale ADD-Vantage®) deve essere diluita con una soluzione EV compatibile fino a una concentrazione non superiore a 18 mg/mL. Per l'infusione EV intermittente, la soluzione diluita dovrebbe essere infusa in almeno 10-60 minuti, a una velocità non superiore a 30 mg/minuto; il farmaco non deve essere somministrato per EV non diluito come bolo.

I produttori suggeriscono di diluire le dosi da 300 o 600 mg in 50 mL di diluente e di infonderle rispettivamente in 10 o 20 minuti; le dosi da 900 mg dovrebbero essere diluite in 50-100 mL e infuse in 30 minuti; le dosi da 1,2 g dovrebbero essere diluite in 100 mL e infuse in 40 minuti. Un massimo di 1,2 g dovrebbe essere somministrato tramite infusione EV in un'ora.

In alternativa all'infusione EV intermittente, la clindamicina può essere somministrata mediante infusione EV continua dopo la prima dose somministrata tramite infusione EV rapida. Il fosfato di clindamicina disponibile in soluzione glucosata al 5% viene somministrato per infusione EV. Ispezionare i contenitori per verificare eventuali perdite comprimendo con decisione la sacca e controllare visivamente, quando possibile, l'eventuale presenza di particelle o alterazioni del colore. Scartare l'iniezione se la chiusura del contenitore non è integra, se sono presenti perdite o se la soluzione non è limpida. Non devono essere aggiunti additivi al contenitore dell'iniezione.

L'iniezione non deve essere usata in collegamento in serie con altri contenitori di plastica, perché questo potrebbe causare un'embolia gassosa dovuta all'aria residua aspirata dal contenitore primario prima del completamento della somministrazione dal contenitore secondario.

I flaconi multidose di grande volume di fosfato di clindamicina non sono destinati all'infusione EV diretta; le dosi devono essere ulteriormente diluite in una soluzione per infusione EV compatibile prima della somministrazione. Il flacone di grande volume è destinato all'uso solo sotto cappa a flusso laminare. L'accesso al flacone deve avvenire utilizzando un set di trasferimento sterile o un altro dispositivo sterile; accessi multipli con siringa e ago non sono raccomandati a causa del maggior rischio di contaminazione microbica e particellare. Registrare sul flacone la data e l'ora di apertura.

Dopo l'apertura del flacone di grande volume, l'intero contenuto dovrebbe essere usato rapidamente; la parte non utilizzata dovrebbe essere scartata entro 24 ore dalla prima apertura. Il produttore di un altro flacone di grande volume di fosfato di clindamicina (Gensia) afferma che il contenuto dovrebbe essere usato il prima possibile dopo l'apertura, ma entro 4 ore; se non utilizzato subito, il flacone dovrebbe essere conservato a temperatura ambiente sotto cappa a flusso laminare durante questo intervallo.

Dosaggio

Il dosaggio è espresso in termini di clindamicina e dipende dalla gravità dell'infezione e dalla sensibilità dell'organismo responsabile. Nelle infezioni anaerobiche gravi, la clindamicina per via parenterale viene in genere usata inizialmente e può poi essere sostituita con la forma orale quando le condizioni del paziente lo consentono; tuttavia, quando clinicamente appropriato, la terapia può essere iniziata o proseguita con clindamicina orale. La durata della terapia dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione. Se la clindamicina è usata per infezioni causate da streptococchi beta-emolitici di gruppo A, la terapia dovrebbe continuare per almeno 10 giorni. Per infezioni gravi come endocardite o osteomielite possono essere necessarie almeno 6 settimane di terapia.

Dosaggio orale

Dosaggio IM/EV per adulti

Effetti collaterali

La clindamicina è associata a una serie di effetti indesiderati. I disturbi gastrointestinali (come nausea e vomito) e il rischio di colite pseudomembranosa dovuta alla proliferazione di C. difficile sono tra gli effetti più seri legati all'uso sistemico.

Effetti gastrointestinali

Gli effetti indesiderati gastrointestinali si verificano spesso con la clindamicina orale, IM o EV e possono essere abbastanza gravi da richiedere l'interruzione del trattamento. Questi effetti includono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e tenesmo. Sono stati riportati anche flatulenza, gonfiore, anoressia, perdita di peso ed esofagite. Un sapore sgradevole o metallico si è verificato occasionalmente dopo somministrazione EV ad alte dosi. Sono stati riportati anche casi di colite e diarrea aspecifica, oltre a diarrea e colite pseudomembranosa associate a C. difficile (colite pseudomembranosa associata agli antibiotici), potenzialmente fatali.

Diarrea e colite

La diarrea e la colite associate a C. difficile, soprattutto quando indotte dalla clindamicina, possono manifestarsi con diarrea grave e crampi addominali e possono includere sangue o muco nelle feci. I sintomi spesso compaiono da 2 a 9 giorni dopo l'inizio della terapia con clindamicina, ma possono comparire anche settimane dopo. In strutture assistenziali, l'infezione può essere trasmessa in ambito nosocomiale e possono esserci portatori asintomatici.

La diagnosi può includere un esame endoscopico per identificare le pseudomembrane, quando clinicamente indicato. La gestione prevede in genere la sospensione dell'antibiotico responsabile e una terapia di supporto (per esempio, reintegro di liquidi ed elettroliti). Nei casi moderati o gravi può essere usata una terapia mirata (per esempio, metronidazolo orale o vancomicina) sulla base del giudizio clinico e delle linee guida locali. Gli antidiarroici possono peggiorare la situazione e in genere dovrebbero essere evitati.

Reazioni cutanee e di sensibilità

L'eruzione morbilliforme generalizzata da lieve a moderata è la reazione avversa più frequentemente riportata con la clindamicina. Sono state riportate anche eruzioni maculopapulari, orticaria, prurito, febbre, ipotensione e, raramente, poliartrite. Sono stati segnalati pochi episodi di reazioni anafilattoidi. Raramente si è verificato eritema multiforme, talvolta simile alla sindrome di Stevens-Johnson.

Effetti locali

Tromboflebite, eritema, dolore e gonfiore si sono verificati con la somministrazione EV. La somministrazione IM ha causato dolore, indurimento, ascesso sterile e aumenti reversibili della creatinchinasi sierica (CK/CPK). Le reazioni locali possono essere ridotte al minimo con iniezioni IM profonde ed evitando l'uso prolungato di cateteri EV permanenti.

Altri effetti avversi

Altri effetti indesiderati riportati includono aumenti transitori di bilirubina sierica, fosfatasi alcalina e AST (SGOT); leucopenia transitoria; neutropenia; eosinofilia; trombocitopenia e agranulocitosi. Sono stati riportati raramente arresto cardiopolmonare e ipotensione dopo una somministrazione EV troppo rapida. Alterazioni renali (per esempio azotemia, oliguria e/o proteinuria) sono state osservate raramente nei pazienti trattati con il farmaco.

Precauzioni e controindicazioni

I pazienti dovrebbero essere monitorati per la comparsa di diarrea, che può indicare una colite grave. Se la diarrea è clinicamente significativa o persistente, si dovrebbe considerare la sospensione del farmaco e valutare una terapia alternativa. I pazienti anziani con malattie gravi possono sviluppare effetti più severi e dovrebbero essere controllati attentamente per eventuali cambiamenti dell'alvo.

Durante l'uso prolungato si raccomandano controlli periodici della funzionalità epatica e renale e dell'emocromo, a causa del possibile sviluppo eccessivo di organismi non sensibili (in particolare funghi). Se si verificano reazioni di ipersensibilità, la clindamicina deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata.

Le capsule di Cleocin contengono tartrazina, che può causare reazioni allergiche in soggetti sensibili. Usare con cautela nei pazienti con una storia di malattie gastrointestinali e in quelli con grave insufficienza renale o epatica; può essere necessario monitorare le concentrazioni sieriche. La clindamicina è controindicata nei soggetti con ipersensibilità alla clindamicina o alla lincomicina. Non è adatta per le infezioni del SNC perché non vi si distribuisce adeguatamente.

Precauzioni pediatriche

Quando la clindamicina viene somministrata a pazienti pediatrici, la funzionalità d'organo dovrebbe essere monitorata.

Ogni mL di iniezione di fosfato di clindamicina contiene 9,45 mg di alcol benzilico. Sebbene non sia stata stabilita una relazione causale, la somministrazione di iniezioni conservate con alcol benzilico è stata associata a tossicità nei neonati, in particolare quando sono state somministrate grandi quantità (circa 100-400 mg/kg/giorno). In Italia, la presenza di piccole quantità di questo conservante in un'iniezione disponibile in commercio non ne esclude di solito l'uso, quando clinicamente indicato nei neonati.

Precauzioni geriatriche

Gli studi clinici non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per stabilire se i pazienti geriatrici rispondano in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. L'esperienza clinica indica che diarrea e colite associate a C. difficile possono verificarsi più spesso ed essere più gravi nei pazienti di età superiore a 60 anni.

Pertanto, i pazienti geriatrici in trattamento con clindamicina dovrebbero essere monitorati attentamente per l'eventuale comparsa di diarrea (per esempio, cambiamenti nella frequenza dell'alvo). Gli studi non hanno evidenziato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica orale o parenterale della clindamicina tra adulti giovani e pazienti geriatrici con funzione epatica e renale normali (corrette per l'età).

Gravidanza, fertilità e allattamento

La sicurezza della clindamicina in gravidanza non è completamente stabilita, perché mancano studi adeguati e controllati nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno mostrato danni fetali significativi a dosi elevate, ma i risultati negli animali non sempre prevedono quelli nell'uomo. Pertanto, la clindamicina dovrebbe essere usata in gravidanza solo quando chiaramente necessaria.

Negli studi sui ratti, la clindamicina non sembra alterare la fertilità o la capacità di accoppiamento.

La clindamicina è escreta nel latte materno, con concentrazioni riportate da 0,7 a 3 mcg/mL dopo somministrazione orale o EV. A causa del potenziale rischio di gravi effetti indesiderati nei lattanti allattati al seno, le decisioni sull'allattamento devono tenere conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Resistenza

La resistenza degli stafilococchi alla clindamicina è stata indotta in vitro e si sviluppa gradualmente. Una resistenza naturale o acquisita è stata osservata in ceppi di stafilococchi, streptococchi e B. fragilis. Esiste una cross-resistenza completa tra clindamicina e lincomicina, mentre tra clindamicina ed eritromicina la cross-resistenza è solo parziale. Nei test in vitro, i microrganismi resistenti all'eritromicina ma sensibili alla clindamicina possono mostrare una resistenza inducibile alla clindamicina in presenza di eritromicina, probabilmente per la competizione sul sito di legame ribosomiale.

Tossicità acuta

Finora il produttore non ha riportato informazioni sul sovradosaggio nell'uomo. La clindamicina non viene rimossa con l'emodialisi o con la dialisi peritoneale.

Interazioni farmacologiche

Agenti bloccanti neuromuscolari

La clindamicina ha proprietà di blocco neuromuscolare che possono aumentare l'effetto di altri agenti di questo tipo (per esempio etere, tubocurarina, pancuronio). Va usata con cautela nei pazienti trattati con questi farmaci, monitorando l'eventuale prolungamento del blocco.

Aminoglicosidi

È stato riportato che la clindamicina antagonizza l'attività battericida degli aminoglicosidi in vitro e alcuni clinici raccomandano di non usare questi farmaci insieme. Tuttavia, questo antagonismo in vivo non è stato dimostrato e la clindamicina è stata somministrata con un aminoglicoside senza un'apparente riduzione dell'attività.