Noroxin (Norfloxacina)

Norfloxacina è un antibiotico fluorochinolonico. In Italia si usa negli adulti per trattare infezioni delle vie urinarie complicate e non complicate e la prostatite causate da microrganismi sensibili, oltre alla gonorrea non complicata.

Indicazioni

La norfloxacina è stata usata anche negli adulti per trattare varie infezioni gastrointestinali (GI) causate da microrganismi sensibili. Poiché dopo la somministrazione orale delle dosi abituali si raggiungono solo basse concentrazioni sieriche di norfloxacina, il suo impiego è generalmente limitato alle infezioni delle vie genito-urinarie o del tratto gastrointestinale. Prima di iniziare la terapia, è opportuno prelevare campioni adeguati per identificare il microrganismo responsabile ed eseguire i test di sensibilità in vitro.

Tuttavia, la terapia con norfloxacina può essere iniziata anche prima di avere i risultati di questi test. Se la risposta clinica non è soddisfacente, occorre prelevare nuovi campioni e ripetere i test di sensibilità.

Infezioni delle vie urinarie e prostatite

Infezioni delle vie urinarie non complicate

La norfloxacina orale è prescritta negli adulti con infezioni delle vie urinarie (IVU) non complicate causate da diversi batteri sensibili, tra cui Escherichia coli (E. coli) e Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae). Alcuni clinici raccomandano di riservarla alle IVU complicate, soprattutto se causate da batteri multiresistenti, e ne sconsigliano l'uso nei casi non complicati a meno che i trattamenti di prima linea non siano inefficaci o non tollerati.

Gli studi indicano che un trattamento con norfloxacina di 7-10 giorni è efficace quanto il co-trimoxazolo, con meno effetti collaterali. Inoltre, la norfloxacina ha mostrato un'efficacia simile a quella dell'amoxicillina nel trattamento delle IVU non complicate. Dati limitati suggeriscono che 3 giorni di terapia possano essere sufficienti, ma servono ulteriori studi per valutare i tassi di recidiva e ricorrenza.

Anche se efficace, la norfloxacina in genere non è il trattamento di prima scelta per le IVU non complicate, per via dei timori legati alla resistenza agli antibiotici e ai possibili effetti collaterali. Va considerata soprattutto quando altri trattamenti non funzionano o quando la resistenza è stata confermata.

Infezioni delle vie urinarie complicate

La norfloxacina orale è usata negli adulti per trattare le IVU complicate causate da E. coli, K. pneumoniae, Proteus mirabilis (P. mirabilis), Pseudomonas aeruginosa (Ps. aeruginosa), Serratia marcescens (S. marcescens) o Enterococcus faecalis (E. faecalis) sensibili. In generale, la norfloxacina orale si è dimostrata efficace negli adulti con batteriuria cronica o IVU complicate causate da microrganismi sensibili, inclusa Ps. aeruginosa. In un numero limitato di pazienti, la terapia orale con norfloxacina si è dimostrata efficace quanto la terapia anti-infettiva per via parenterale nel trattamento delle IVU nosocomiali non batteriemiche. Tuttavia, servono ulteriori studi per confrontare l'efficacia relativa della norfloxacina orale con quella degli anti-infettivi parenterali generalmente usati nelle IVU complicate. Alcuni clinici ritengono che la norfloxacina possa essere particolarmente utile nel trattamento delle IVU causate da microrganismi resistenti ad altri anti-infettivi (ad es. beta-lattamici, aminoglicosidi) e nelle IVU croniche o complicate quando la terapia parenterale non è indicata.

Prostatite

La norfloxacina orale è usata per il trattamento della prostatite causata da E. coli.

Gonorrea e infezioni associate

La norfloxacina orale è considerata un trattamento alternativo per la gonorrea non complicata negli adulti, anche se in Italia la pratica clinica corrente punta generalmente sulla ceftriaxone come opzione principale, mentre altri farmaci vengono usati solo in situazioni selezionate. Anche se una singola dose da 800 mg di norfloxacina può sembrare efficace, il suo ruolo è limitato dalle preoccupazioni legate al fallimento terapeutico e alla diffusione di ceppi di Neisseria gonorrhoeae resistenti ai fluorochinoloni, in Italia e in altre parti d'Europa.

In Italia, la gonorrea non complicata viene in genere trattata con una singola dose intramuscolare di ceftriaxone, mentre i fluorochinoloni sono presi in considerazione solo in circostanze limitate. Sono stati segnalati casi di fallimento terapeutico con norfloxacina e, in generale, i fluorochinoloni vengono evitati nelle infezioni acquisite in aree dove circolano ceppi resistenti.

Gli studi suggeriscono che la norfloxacina possa essere efficace quanto la spectinomicina intramuscolare nei confronti di ceppi specifici, ma la sua efficacia nelle infezioni faringee rimane incerta. In Italia, come più in generale nella pratica europea, le decisioni terapeutiche per la gonorrea devono basarsi sui pattern locali di resistenza e sulle raccomandazioni aggiornate; i regimi a base di ceftriaxone restano in genere il riferimento terapeutico nei contesti in cui sono indicati.

Infezioni gastrointestinali

La norfloxacina si è dimostrata efficace quando usata negli adulti per trattare la gastroenterite causata da ceppi sensibili di E. coli enterotossigeno, Aeromonas hydrophila, Plesiomonas shigelloides, Salmonella, Shigella boydii, Shigella (Sh.) dysenteriae, Sh. flexneri, Sh. sonnei, Vibrio cholerae o Vibrio (V.) parahaemolyticus. Sebbene alcuni ceppi di Helicobacter pylori (in precedenza Campylobacter pylori o C. pyloridis) siano sensibili alla norfloxacina in vitro, il farmaco si è mostrato inefficace nell'eradicare il microrganismo in vivo e ha avuto scarso effetto sui sintomi della gastrite in un numero limitato di pazienti con dispepsia non ulcerosa.

Colera

La norfloxacina si è dimostrata efficace nel trattamento del colera. Sebbene le tetracicline siano generalmente gli anti-infettivi di prima scelta nel trattamento del colera in associazione alla reintegrazione di liquidi ed elettroliti, quando l'infezione è causata da ceppi di V. cholerae resistenti alle tetracicline si possono usare in alternativa co-trimoxazolo, fluorochinoloni o furazolidone. In uno studio su adulti con colera grave e disidratazione, la norfloxacina è risultata più efficace del co-trimoxazolo nel ridurre la quantità di feci, la durata della diarrea, il fabbisogno di liquidi e l'escrezione del vibrione.

Infezioni da Shigella

La norfloxacina orale è usata per trattare la shigellosi causata da ceppi sensibili di Shigella. La terapia anti-infettiva è generalmente indicata, oltre alla reintegrazione di liquidi ed elettroliti, nei casi gravi di shigellosi, perché questi farmaci sembrano abbreviare la durata della diarrea e il periodo di escrezione fecale di Shigella. Un fluorochinolone (ad esempio ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina) o il ceftriaxone sono considerati farmaci di prima scelta per il trattamento della shigellosi quando la sensibilità dell'isolato è sconosciuta; è stata inoltre raccomandata l'azitromicina, mentre co-trimoxazolo o ampicillina possono essere efficaci se il ceppo è noto per essere sensibile a questi farmaci. In uno studio controllato su adulti con shigellosi acuta, una dose orale di norfloxacina da 800 mg si è dimostrata efficace quanto 5 giorni di terapia con co-trimoxazolo.

Diarrea del viaggiatore

La norfloxacina è efficace per il trattamento a breve termine e la prevenzione della diarrea del viaggiatore negli adulti diretti in aree ad alto rischio, dove la causa principale è E. coli enterotossigeno, ma possono essere coinvolti anche altri patogeni come Shigella e Salmonella. Il trattamento varia in base alla gravità: nei casi lievi può bastare la reidratazione orale, mentre nei casi da moderati a gravi gli anti-infettivi possono ridurre in modo significativo la durata della malattia.

I fluorochinoloni come norfloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina e ofloxacina sono comunemente usati per il trattamento. L'azitromicina è un'alternativa per bambini e donne in gravidanza, soprattutto nelle regioni con elevata resistenza di Campylobacter. Anche il co-trimoxazolo può essere usato, ma con limiti legati alla resistenza.

In Italia, l'uso profilattico di routine degli anti-infettivi è generalmente sconsigliato per la maggior parte dei viaggiatori a causa del rischio di resistenza e dei possibili effetti collaterali. Anche se gli antibiotici profilattici si sono dimostrati efficaci in studi controllati, di solito vengono riservati a persone selezionate ad alto rischio. In genere, i viaggiatori dovrebbero invece puntare su misure preventive come consumare cibi e acqua in modo sicuro per ridurre il rischio di diarrea.

Meccanismo d'azione

La norfloxacina ha di solito un'azione battericida. Come altri fluorochinoloni, inibisce la sintesi del DNA (acido desossiribonucleico) nei microrganismi sensibili bloccando le topoisomerasi di tipo II (DNA girasi, topoisomerasi IV). Studi in vitro, in particolare quelli relativi ai test di sensibilità, indicano che l'attività antibatterica della norfloxacina diminuisce in presenza di urina, soprattutto se acida.

L'importanza clinica di questo effetto osservato in vitro non è ancora chiara; tuttavia, poiché le concentrazioni di norfloxacina raggiunte nelle urine sono in genere molto superiori alle concentrazioni minime inibenti (MIC) per la maggior parte dei patogeni urinari, è probabile che questo effetto non abbia rilevanza clinica. La norfloxacina ha uno spettro d'attività simile a quello di molti altri fluorochinoloni, come ciprofloxacina e ofloxacina. È attiva in vitro contro batteri aerobi gram-negativi, comprese le Enterobacteriaceae e Pseudomonas aeruginosa.

Il farmaco è attivo in vitro anche contro molti batteri aerobi gram-positivi, compresi stafilococchi produttori e non produttori di penicillinasi e stafilococchi resistenti all'oxacillina (in precedenza definiti meticillino-resistenti). Tuttavia, molti ceppi di streptococchi sono relativamente resistenti al farmaco. I batteri anaerobi obbligati sono generalmente resistenti alla norfloxacina.

Il farmaco mostra una certa attività in vitro contro Chlamydia, Mycoplasma e alcuni Mycobacterium, ma è inattivo contro funghi e virus.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la norfloxacina viene assorbita rapidamente dal tratto gastrointestinale, ma il cibo può ritardarne l'assorbimento. Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono entro 1-2 ore dalla somministrazione, con un assorbimento pari al 30-50% della dose. Gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio ne riducono la biodisponibilità.
• Distribuzione: la norfloxacina si distribuisce ampiamente in diversi tessuti, inclusi reni, fegato e tessuto prostatico. Le concentrazioni biliari possono essere molto più elevate di quelle sieriche e il farmaco attraversa la placenta. Tuttavia, non è stato rilevato nel latte materno dopo una dose da 200 mg.
• Eliminazione: l'emivita negli adulti con funzione renale normale è di 2,3-4 ore e aumenta in caso di insufficienza renale. Circa il 30% della dose viene escreto immodificato nelle urine entro 24-48 ore. La norfloxacina subisce un metabolismo minimo, producendo metaboliti meno attivi.

La norfloxacina viene eliminata soprattutto per via renale e nei pazienti con insufficienza renale può essere necessario un aggiustamento della dose.

Modalità di somministrazione

La norfloxacina viene somministrata per via orale. Il farmaco deve essere assunto con un bicchiere d'acqua almeno 1 ora prima oppure almeno 2 ore dopo un pasto o l'assunzione di latte o altri latticini. I pazienti che assumono norfloxacina devono mantenersi ben idratati e bere molti liquidi. Per ridurre al minimo il rischio di interferenze con l'assorbimento gastrointestinale della norfloxacina, bisogna evitare di assumere antiacidi contenenti magnesio o alluminio, sucralfato, cationi metallici come ferro o zinco (compresi i multivitaminici che contengono zinco) o preparati tamponati di didanosina insieme alla norfloxacina o entro 2 ore dalla sua assunzione.

Dosaggio

Formulazioni di norfloxacina:

• Co Norfloxacina 400 mg compresse;
• Novo-Norfloxacina 400 mg compresse;
• Pms-Norfloxacina 400 mg compresse;
• Apo-Norflox 400 mg compresse;
• Noroxin 400 mg compresse.

A causa del rischio di cristalluria, il produttore raccomanda di non superare la dose abituale di 400 mg due volte al giorno negli adulti con funzionalità renale normale.

Interazioni farmaco-farmaco

Questo farmaco può interagire con alcuni medicinali.

1. Antiacidi. Gli antiacidi contenenti idrossido di magnesio o alluminio possono ridurre l'assorbimento della norfloxacina orale, quindi i due farmaci non devono essere assunti contemporaneamente. I pazienti devono essere istruiti a non assumere antiacidi insieme alla norfloxacina o entro 2 ore dalla sua assunzione. Il meccanismo di questa interazione non è stato chiarito del tutto. Tuttavia, studi sulla ciprofloxacina indicano che gli antiacidi contenenti ioni magnesio e alluminio possono legarsi ai chinoloni e formare complessi insolubili nel tratto gastrointestinale.
2. Antimicotici. La norfloxacina è inattiva contro i funghi se usata da sola. Tuttavia, i risultati di alcuni studi in vitro su Candida suggeriscono che il farmaco possa potenziare l'attività degli antimicotici (ad esempio amfotericina B, flucitosina, ketoconazolo, miconazolo [forma sistemica non più disponibile in commercio negli Stati Uniti], nistatina). I dati su questa interazione restano però contrastanti. In almeno uno studio in vitro, la norfloxacina non ha influenzato l'attività antimicotica dell'amfotericina B. Servono ulteriori studi per valutare l'effetto quando la norfloxacina viene usata insieme a un antimicotico.
3. Aminoglicosidi. L'attività antibatterica della norfloxacina e degli aminoglicosidi può essere additiva o parzialmente sinergica in vitro contro batteri gram-negativi (ad es. Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus). Tuttavia, la sinergia tra questi farmaci appare imprevedibile e sono stati riportati anche casi di indifferenza o antagonismo quando la norfloxacina è stata usata con un aminoglicoside contro Enterobacteriaceae o Ps. aeruginosa.
4. Anticoagulanti cumarinici. L'inizio della terapia orale con norfloxacina in pazienti stabilizzati con warfarin ha causato un prolungamento del tempo di protrombina in diversi casi e, in almeno un caso, l'uso concomitante dei due farmaci ha portato a un aumento del tempo di protrombina e a un'emorragia pontina fatale. Il meccanismo di questa interazione non è noto, ma la norfloxacina potrebbe spiazzare gli anticoagulanti dai siti di legame con l'albumina sierica. La norfloxacina va somministrata con cautela nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e il tempo di protrombina o altri test di coagulazione appropriati devono essere monitorati attentamente.
5. Ciclosporina. L'uso concomitante di ciclosporina e norfloxacina ha aumentato le concentrazioni sieriche di ciclosporina. Per questo il produttore raccomanda di monitorarne i livelli sierici e di effettuare gli opportuni aggiustamenti della dose nei pazienti che assumono anche norfloxacina.
6. Didanosina. Le compresse masticabili/dispersibili tamponate, la polvere tamponata per soluzione orale o la polvere pediatrica per soluzione orale preparata come miscela con antiacido di didanosina possono interferire con l'assorbimento orale della norfloxacina. Per ridurre al minimo il rischio di interazione, i pazienti devono essere istruiti a non assumere preparati a base di didanosina insieme alla norfloxacina o entro 2 ore dalla dose.
7. Ferro, multivitaminici e integratori minerali. I multivitaminici orali e gli integratori minerali contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come ferro o zinco, possono interferire con l'assorbimento orale della norfloxacina, riducendo le concentrazioni sieriche e urinarie del chinolone. Per questo non dovrebbero essere assunti insieme alla norfloxacina o entro 2 ore dalla dose.
8. Nitrofurantoina. In vitro, la nitrofurantoina antagonizza l'attività antibatterica della norfloxacina. Poiché questo antagonismo potrebbe verificarsi anche in vivo, norfloxacina e nitrofurantoina non dovrebbero essere usate contemporaneamente.
9. Altri anti-infettivi. In vitro, cloramfenicolo, rifampicina o tetracicline possono inibire l'attività battericida della norfloxacina. In uno studio in vitro, la combinazione di norfloxacina con cloramfenicolo o tetraciclina è risultata antagonista contro tutti gli isolati di Salmonella testati. In uno studio in vitro su ceppi di Ps. aeruginosa resistenti ad aminoglicosidi e carbenicillina, l'attività antibatterica di imipenem e norfloxacina è risultata sinergica o parzialmente sinergica in circa un terzo dei ceppi e indifferente in circa due terzi; non si è verificato antagonismo. Studi in vitro su batteri gram-positivi e gram-negativi indicano che non si osservano né sinergia né antagonismo quando la norfloxacina viene usata con un antibiotico beta-lattamico (ad esempio ampicillina, cefotaxima, cefoxitina).
10. Probenecid. La somministrazione concomitante di probenecid riduce in modo sostanziale l'escrezione urinaria della norfloxacina, probabilmente bloccando la secrezione tubulare renale dell'anti-infettivo. Tuttavia, le concentrazioni sieriche e l'emivita della norfloxacina in genere non risultano influenzate.
11. Sucralfato. La somministrazione concomitante di sucralfato può interferire con l'assorbimento orale della norfloxacina, causando una diminuzione delle concentrazioni sieriche e urinarie del chinolone; alcuni clinici affermano che l'uso concomitante di ofloxacina con sucralfato non sia raccomandato. Se l'uso concomitante di ofloxacina e sucralfato è necessario, il produttore e alcuni clinici raccomandano di non assumere il sucralfato insieme alla norfloxacina o entro 2 ore dalla sua dose.
12. Derivati della xantina. L'uso concomitante di alcuni chinoloni (ad esempio ciprofloxacina, norfloxacina) in pazienti che assumono teofillina ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di teofillina e ne ha ridotto il metabolismo. Questo può aumentare il rischio di effetti collaterali correlati alla teofillina. La somministrazione concomitante di norfloxacina e preparati di teofillina a rilascio prolungato in un numero limitato di soggetti ha prodotto un lieve aumento delle concentrazioni sieriche di teofillina rispetto ad altri derivati chinolonici. In altri studi, la somministrazione concomitante di norfloxacina in pazienti stabilizzati con teofillina ha determinato al massimo un aumento del 18% delle concentrazioni plasmatiche di teofillina e una riduzione del suo metabolismo del 5-28%. Alcuni clinici ritengono che l'interazione tra norfloxacina e teofillina possa non essere clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, sono stati segnalati effetti collaterali correlati alla teofillina in pazienti che assumevano anche norfloxacina. Per questo, alcuni clinici raccomandano cautela nell'uso della norfloxacina nei pazienti che assumono teofillina. Il produttore raccomanda di valutare il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di teofillina e di aggiustarne la dose se necessario. Alcuni chinoloni (ad esempio ciprofloxacina) sono stati inoltre associati ad alterazioni della farmacocinetica della caffeina e va considerata la possibilità di effetti della caffeina più intensi o più prolungati durante l'uso concomitante con un chinolone.
13. Contraccettivi orali. Le concentrazioni plasmatiche degli steroidi contraccettivi orali non vengono modificate dalla norfloxacina.

Interazioni cibo-farmaco

La norfloxacina può avere diverse interazioni con il cibo che ne influenzano l'assorbimento e l'efficacia. In particolare, i prodotti lattiero-caseari come latte e yogurt andrebbero evitati al momento dell'assunzione, perché possono ridurre l'assorbimento della norfloxacina di circa il 50%. Anche gli antiacidi o gli integratori che contengono minerali come calcio, ferro o magnesio non devono essere assunti entro due ore dalla norfloxacina, perché possono interferire con la sua biodisponibilità.

Effetti collaterali

La norfloxacina per via orale è generalmente ben tollerata alle dosi usate per trattare le infezioni delle vie urinarie, e gli effetti indesiderati riportati sono simili a quelli degli altri chinoloni antibatterici, come ciprofloxacina e ofloxacina.

La norfloxacina è un antibiotico fluorochinolonico con proprietà simili a quelle della ciprofloxacina, anche se meno potente in vitro.

La norfloxacina inibisce il citocromo P450 1A2 (CYP1A2) e può quindi aumentare gli effetti di altri farmaci rallentandone il metabolismo.

Organi e sistemi

• Sistemi sensoriali: è stata segnalata un'ulcera corneale associata a depositi di norfloxacina nell'occhio destro in un uomo di 40 anni con paresi del nervo trigemino destro e del nervo facciale, oltre a una ridotta secrezione lacrimale. Il paziente ha sospeso la soluzione oftalmica di norfloxacina ed è guarito.
• Psicologico, psichiatrico. Sono state riportate allucinazioni con norfloxacina.
• Ematologico. Si è verificata eosinofilia in un uomo di 35 anni con cirrosi alcolica che assumeva norfloxacina 400 mg due volte al giorno per la profilassi della peritonite batterica spontanea.
• Gastrointestinale. In uno studio prospettico su donne con infezioni urinarie trattate con pivmecillinam 400 mg due volte al giorno per 3 giorni o norfloxacina 400 mg due volte al giorno per 3 giorni, il 36% delle pazienti trattate con pivmecillinam e il 39% di quelle trattate con norfloxacina ha riportato eventi avversi. I sintomi gastrointestinali erano i più frequenti. Tra le pazienti trattate con norfloxacina, il 4,3% ha sviluppato candidosi vaginale.
• Fegato. Sono stati segnalati casi di epatite acuta con norfloxacina.
• Pancreas. La norfloxacina può causare pancreatite.
• Vie urinarie. Sono stati segnalati casi di nefrite interstiziale acuta probabilmente correlati alla norfloxacina.
• Muscoloscheletrico. La mialgia è stata attribuita alla norfloxacina.

Gli effetti indesiderati sono stati segnalati in circa il 3,5-10% dei pazienti che assumono norfloxacina e sono stati abbastanza gravi da richiedere la sospensione del trattamento in meno dell'1% dei casi.

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati più frequenti hanno riguardato il tratto gastrointestinale o il sistema nervoso centrale (SNC); tuttavia, nell'esperienza post-marketing, quello riportato più spesso è stato il rash cutaneo.

Effetti indesiderati si sono verificati in circa il 7% dei pazienti trattati con una singola dose orale di 800 mg di norfloxacina per la gonorrea non complicata. Vertigini, nausea e crampi addominali sono stati gli effetti più frequentemente riportati con questo regime a dose singola, segnalati nel 2-3,5% dei pazienti. Inoltre, sono stati riportati diarrea, vomito, anoressia, stipsi, dispepsia, cefalea, formicolio alle dita, iperidrosi, diminuzione di emoglobina ed ematocrito e riduzione del numero di piastrine. Un aumento delle concentrazioni di aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT) è stato riportato nell'1% o meno dei pazienti che assumevano questo regime a dose singola.

Effetti gastrointestinali

La nausea è uno degli effetti indesiderati più frequenti della norfloxacina. È stata riportata in circa l'1-4% dei pazienti che assumono il farmaco. Altri effetti gastrointestinali includono dolore addominale, crampi, feci molli, diarrea, vomito, anoressia, dispepsia, disfagia, disgeusia, stomatite, secchezza della bocca, sapore amaro, bruciore di stomaco, disturbi digestivi, stipsi, flatulenza e prurito anale, tutti segnalati nell'1% o meno dei pazienti.

Effetti sulla flora fecale

La norfloxacina agisce in modo selettivo sulla normale flora intestinale, riducendo i batteri gram-negativi aerobi e lasciando in gran parte intatta la flora anaerobica e gram-positiva. In genere, la normale carica batterica torna ai livelli di partenza entro 1-2 settimane dalla sospensione del farmaco. Sebbene la norfloxacina abbia un'attività limitata contro Clostridium difficile, la colite pseudomembranosa viene segnalata raramente, il che suggerisce che le alte concentrazioni fecali del farmaco possano offrire una certa protezione. Sono comunque necessari ulteriori studi per chiarire il rapporto tra l'uso dei fluorochinoloni e la colite associata a C. difficile.

Effetti sul sistema nervoso

La cefalea è stata segnalata in fino al 3% dei pazienti, e le vertigini in fino al 2% dei pazienti che assumono norfloxacina. Altri effetti sul sistema nervoso, osservati in circa l'1% dei pazienti, includono capogiri, astenia, sonnolenza, stanchezza, depressione, insonnia, ansia, irritabilità, nervosismo, euforia, confusione o disorientamento, anomalie dei sogni, allucinazioni, cambiamenti della personalità, reazioni psicotiche, atassia, parestesia e polineuropatia, compresa la sindrome di Guillain-Barré. Crisi epilettiche, mioclono e tremori sono stati segnalati raramente nei pazienti che assumono norfloxacina. Altri effetti gravi sul SNC, inclusi aumento della pressione intracranica e psicosi tossiche, sono stati riportati con alcuni altri fluorochinoloni, come la ciprofloxacina.

Reazioni dermatologiche e di ipersensibilità

L'eosinofilia è stata osservata in fino all'1,8% dei pazienti che assumono norfloxacina, mentre rash cutaneo, febbre e prurito sono stati riportati in fino all'1% dei casi. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi, incluse anafilassi, angioedema e necrolisi epidermica tossica, talvolta dopo la prima dose. Il produttore consiglia di sospendere la norfloxacina al primo segno di rash o ipersensibilità e di trattare adeguatamente le reazioni gravi. Inoltre, la norfloxacina può causare fotosensibilità, quindi è consigliabile fare attenzione all'esposizione al sole durante la terapia.

Effetti genitourinari

Aumenti delle concentrazioni sieriche di creatinina e dell'azotemia sono stati segnalati raramente nei pazienti che assumono norfloxacina, insieme a casi di nefrite interstiziale e insufficienza renale. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale diretto, è stata osservata insufficienza renale acuta in un paziente anziano. La cristalluria può verificarsi con dosi elevate (800-1600 mg) e pH urinario tra 6,5 e 7,8; tuttavia, non è stata associata a tossicità renale nell'uomo. Ai pazienti si raccomanda di evitare dosi eccessive e di mantenere un'adeguata assunzione di liquidi per ridurre il rischio di cristalluria.

Effetti muscoloscheletrici

Sono state segnalate rotture dei tendini di Achille, della spalla e della mano che hanno richiesto riparazione chirurgica o causato disabilità prolungata in pazienti trattati con fluorochinoloni, inclusa la norfloxacina. I pazienti che avvertono dolore ai tendini, infiammazione o rottura devono sospendere immediatamente il farmaco. Inoltre, i fluorochinoloni possono aggravare la miastenia grave, causando marcata debolezza dei muscoli respiratori. Sebbene tendiniti e rotture siano rare, possono comparire da pochi giorni a diversi mesi dopo l'inizio della terapia, soprattutto negli anziani o nei pazienti che assumono corticosteroidi. Studi sugli animali indicano che i fluorochinoloni possono causare erosioni della cartilagine e problemi articolari, sollevando preoccupazioni sul loro uso negli esseri umani e negli animali immaturi.

Effetti epatobiliari

Epatite, ittero (incluso ittero colestatico) e aumento delle concentrazioni sieriche di AST (SGOT), alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) e fosfatasi alcalina sono stati riportati in meno del 2% dei pazienti che assumono norfloxacina. Aumenti della lattato deidrogenasi (LDH) sierica sono stati segnalati raramente.

Effetti ematologici

Una diminuzione dei leucociti o dei neutrofili è stata riportata in circa il 2% dei pazienti che assumono norfloxacina; è stata segnalata anche trombocitopenia. In un paziente, vi erano alcuni elementi che suggerivano che la leucopenia fosse dovuta a un meccanismo immunologico piuttosto che tossico. Raramente sono stati osservati diminuzione della concentrazione di emoglobina, riduzione dell'ematocrito e anemia emolitica. Un prolungamento del tempo di protrombina si è verificato in almeno un paziente che assumeva norfloxacina.

Altri effetti indesiderati

Dolore dorsale, iperidrosi e ipoglicemia sintomatica sono stati segnalati in pazienti che assumevano norfloxacina. Acufene e perdita uditiva transitoria sono stati riportati raramente nei pazienti trattati con il farmaco. Sono stati segnalati anche diplopia e debolezza. Sebbene altri disturbi visivi siano stati riferiti con alcuni fluorochinoloni, come la ciprofloxacina, questi effetti non sono stati riportati con la norfloxacina e negli studi sugli animali condotti con questo farmaco non è emersa evidenza di tossicità oculare.

Precauzioni e controindicazioni

La norfloxacina è controindicata nei pazienti con una storia di ipersensibilità al farmaco o ad altri chinoloni, perché può causare reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta già dopo la prima dose. I pazienti devono essere informati di sospendere il farmaco e contattare il medico al primo segno di eruzione cutanea o di qualsiasi sintomo di ipersensibilità.

La cristalluria può verificarsi, soprattutto con dosi elevate, quindi i pazienti devono mantenere una buona idratazione ed evitare di superare i dosaggi raccomandati. Si raccomanda cautela nelle persone con disturbi del SNC, poiché la norfloxacina può peggiorare condizioni come crisi epilettiche e miastenia grave. Inoltre, i pazienti devono essere consapevoli del possibile rischio di vertigini o capogiri e dovrebbero evitare un'esposizione eccessiva al sole a causa del rischio di fototossicità.

Precauzioni pediatriche

Poiché la norfloxacina provoca artropatia negli animali immaturi, il produttore afferma che il farmaco non deve essere usato nei bambini o negli adolescenti sotto i 18 anni. Alcuni clinici ritengono che possa essere impiegato con cautela negli adolescenti se la crescita scheletrica è completa. Nella pratica pediatrica italiana, l'uso dei fluorochinoloni (es. ciprofloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, sparfloxacina) nei pazienti di età inferiore ai 18 anni può essere giustificato solo in circostanze particolari e solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio per il singolo paziente, con queste informazioni chiaramente comunicate ai genitori o ai caregiver.

In Italia, i fluorochinoloni possono essere presi in considerazione nei pazienti pediatrici quando non sono disponibili altre opzioni orali e si vuole evitare la terapia parenterale, oppure quando l'infezione è causata da batteri gram-negativi multiresistenti, come alcuni ceppi di Pseudomonas o Mycobacterium. I possibili impieghi includono quindi infezioni del tratto urinario causate da P. aeruginosa o da altri batteri gram-negativi multiresistenti, otite media cronica suppurativa o otite esterna maligna, osteomielite cronica, riacutizzazioni della fibrosi cistica, infezioni micobatteriche o altre infezioni da batteri gram-negativi in pazienti immunocompromessi quando è necessaria una terapia orale prolungata.

Una singola dose orale di norfloxacina pari a 6 volte la dose umana abituale ha causato zoppia in cani immaturi; la valutazione istologica delle articolazioni portanti di questi cani ha rivelato lesioni permanenti della cartilagine. Anche la maggior parte degli altri chinoloni, come ciprofloxacina e ofloxacina, causa erosioni della cartilagine nelle articolazioni sottoposte a carico e altri segni di artropatia in animali immaturi di varie specie.

Mutagenicità e cancerogenicità

La norfloxacina non è risultata mutagena nel test dominante letale nel topo. Non ha causato aberrazioni cromosomiche nei criceti o nei ratti che ricevevano dosi 30-60 volte superiori alla dose umana usuale. Studi in vitro su sistemi cellulari microbici (test di Ames) o di mammifero (fibroblasti di criceto cinese, test cellulare V-79) non hanno mostrato mutagenicità della norfloxacina. Sebbene la norfloxacina sia risultata debolmente positiva nel test Rec per la riparazione del DNA, altri test mutageni, inclusi test più sensibili come il test cellulare V-79, non hanno mostrato evidenza di mutagenicità. I risultati del test di riparazione del DNA negli epatociti sono stati equivoci. Non è stata evidenziata cancerogenicità nei ratti che assumevano norfloxacina per 19 mesi, né un aumento di alterazioni neoplastiche nei ratti che assumevano dosi 8-9 volte superiori alla dose umana per fino a 96 settimane.

Gravidanza, fertilità e allattamento

La norfloxacina è controindicata nelle donne in gravidanza e in allattamento a causa dei potenziali rischi, inclusa l'embriotossicità osservata negli studi sugli animali. Ha causato perdita embrionale nelle scimmie cynomolgus ad alte dosi ed è stata associata a una lieve tossicità materna. Sebbene non siano stati rilevati effetti teratogeni in varie specie animali a dosi più basse, il farmaco attraversa la placenta. Può inoltre essere escreto nel latte materno, con possibili rischi per i neonati allattati. Data questa situazione e la disponibilità di alternative più sicure, la norfloxacina dovrebbe in genere essere evitata durante la gravidanza e l'allattamento.

Tossicità acuta

Le informazioni sulla tossicità acuta della norfloxacina sono limitate. La dose letale mediana orale (DL50) del farmaco è superiore a 4 g/kg in topi e ratti. In caso di sovradosaggio acuto di norfloxacina, lo stomaco deve essere svuotato mediante induzione del vomito o lavanda gastrica.

Deve essere avviato un trattamento di supporto e sintomatico, e il paziente deve essere monitorato; è necessario mantenere un'adeguata idratazione per ridurre il rischio di cristalluria.