Stromectol (Ivermectina)

L'ivermectina, una diidroavermectina B1, è un microfilaricida efficace usato nel trattamento di Strongyloides, della scabbia e di tutti i tipi di filariosi, tranne le infezioni da Dipalonema (Mansonella) perstans.

Negli ultimi anni, l'ivermectina ha dato ottimi risultati nel trattamento dell'oncocercosi, sia negli studi controllati sia sul campo, compreso l'impiego nei programmi di trattamento sponsorizzati dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Questa esperienza ha permesso di delineare con chiarezza il profilo dei suoi effetti avversi. Il dosaggio efficace è di 50-200 microgrammi/kg. Dopo una singola dose orale, le microfilarie cutanee restano a livelli bassi fino a nove mesi.

Studi osservazionali sull'Ivermectina

Tra gli studi pubblicati, alcuni hanno cercato in modo specifico di definire il profilo degli effetti avversi. In uno di questi, anche se in alcuni pazienti una singola dose del farmaco è stata associata a dietilcarbamazina, il quadro degli effetti avversi è risultato simile a quello osservato con la sola ivermectina. Oggi sembrano esserci alcune situazioni in cui una singola dose bassa di ivermectina può bastare per ottenere un effetto prolungato; per esempio, nella loiasi, una dose di 150 microgrammi/kg ha ridotto in modo marcato il livello delle microfilarie fino a un anno dopo e sembra aver eliminato completamente l'infestazione in più della metà dei pazienti. Se ulteriori studi confermeranno questo approccio, il problema delle reazioni avverse potrebbe ridursi perché, a questi dosaggi, le poche reazioni osservate erano limitate a pelle e articolazioni, anche se sono stati segnalati anche alcuni gonfiori simili a quelli di Calabar.

Brugia malayi

In uno studio aperto condotto in India, 21 portatori asintomatici di microfilarie (con conteggi di 109-6934/ml di sangue) sono stati trattati con una singola dose orale di ivermectina 400 microgrammi/kg e una singola dose orale di dietilcarbamazina 6 mg/kg per infezione da Brugia malayi. Dodici ore dopo il trattamento, i conteggi di microfilarie erano diminuiti del 96-100% in tutti i pazienti e 12 pazienti erano diventati afilaremici. Tutti hanno manifestato una reazione avversa, durata fino a 48 ore dopo il trattamento: febbre, mialgia, cefalea, letargia, brividi, sudorazione, anoressia, mal di gola e congestione faringea, artralgia, vertigini, nausea e vomito, dolore addominale e tosse. In due individui è stata osservata ipotensione posturale, durata 1 giorno. Due individui hanno presentato dilatazione e infiammazione transitoria e dolorosa dei canali linfatici, ben evidenti come cordoni. La maggior parte degli effetti avversi è stata lieve e si è risolta da sola.

Loa loa

L'uso dell'ivermectina e i suoi effetti avversi nei pazienti con infezione da Loa loa sono stati rivisti. Si è concluso che l'ivermectina, in dose singola di 150-300 microgrammi/kg, è efficace nel ridurre il conteggio delle microfilarie di oltre il 90%, con una soppressione fino al 25% dei valori pretrattamento dopo 1 anno. Un effetto ancora più duraturo può essere ottenuto con dosaggi più frequenti. Ci sono anche alcune prove che l'ivermectina a dosi più alte (400 microgrammi/kg due volte l'anno) possa influire sulle forme adulte di Loa loa. La tollerabilità dell'ivermectina è generalmente eccellente, ma possono verificarsi effetti avversi gravi, in particolare encefalopatia, soprattutto negli individui con infezione più severa.

Oncocercosi

È stato valutato l'impatto di 5 anni di trattamento comunitario annuale con ivermectina sulla prevalenza dell'oncocercosi e sulla morbilità associata nel villaggio di Gami (Repubblica Centrafricana). Prurito, noduli oncocercali e compromissione visiva si sono tutti ridotti in modo significativo con il trattamento annuale con ivermectina.

In uno studio sull'effetto dell'ivermectina sui vermi adulti di Onchocerca, sono stati confrontati i seguenti regimi:

• 150 microgrammi/kg una volta all'anno (gruppo di riferimento);
• 400 microgrammi/kg, poi 800 microgrammi/kg una volta all'anno;
• 150 microgrammi/kg ogni 3 mesi;
• 400 microgrammi/kg, poi 800 microgrammi/kg ogni 3 mesi.

Dopo 3 anni di trattamento, nei soggetti trattati ogni 3 mesi erano morti più vermi femmina rispetto al gruppo di riferimento; inoltre, i vermi femmina erano meno fertili. Non c'era alcuna differenza tra i due gruppi trattati annualmente.

Non sono stati segnalati eventi avversi gravi, neppure a dosi elevate. Tuttavia, disturbi soggettivi della vista, come visione offuscata, dolore oculare o discromatopsia, erano più frequenti nei soggetti che avevano ricevuto 800 microgrammi/kg rispetto a quelli trattati con 150 microgrammi/kg; gli effetti sono durati meno di 1 settimana. L'esame oculare dettagliato non ha mostrato differenze tra i pazienti del gruppo di riferimento e i tre gruppi trattati.

Sarcoptes scabiei

In uno studio aperto non controllato, 101 pazienti con scabbia sono stati trattati con una singola dose orale di ivermectina 200 microgrammi/kg e poi seguiti dopo 3 giorni, 2 settimane e 4 settimane. Due settimane dopo l'inizio del trattamento, 89 pazienti erano completamente guariti dalla scabbia, mentre altri tre avevano solo lesioni lievi e prurito con raschiati cutanei negativi. Gli altri nove pazienti avevano prurito persistente e nuove lesioni e sono stati trattati con una seconda dose, con guarigione completa in tutti i casi dopo 4 settimane.

Dodici pazienti hanno riferito effetti avversi lievi, tra cui sonnolenza, artralgia e dolori ossei, dispnea, cefalea, nausea e visione offuscata. Gli effetti avversi sono stati segnalati soprattutto al primo controllo e sono stati ben tollerati. L'ivermectina sembra essere un trattamento efficace per la scabbia alla dose di 200 microgrammi/kg, anche se in pochi pazienti è necessaria una seconda dose per ottenere la guarigione completa.

Una bambina di 11 anni ha sviluppato una grave scabbia crostosa (scabbia norvegese). La lozione a base di gamma-esaclorocicloesano e i cheratolitici topici non hanno avuto un effetto significativo. È stata somministrata una dose orale di ivermectina, con un effetto marcato. Il prurito è scomparso entro 4 ore e le lesioni hanno iniziato a migliorare dopo 2 giorni. Una seconda dose è stata somministrata dopo 3 settimane, quando non erano più presenti lesioni cutanee. L'unico effetto avverso osservato è stato un edema cutaneo dopo la prima dose, che non si è ripresentato dopo la seconda, suggerendo che la reazione fosse più legata all'intensità dell'infezione che all'effetto del farmaco stesso.

I focolai di scabbia negli anziani richiedono una gestione particolare per controllare la malattia. A causa del frequente fallimento di interventi terapeutici topici convenzionali, ripetuti e non sincronizzati, sono necessari programmi speciali di eradicazione.

La gestione dei focolai di scabbia con alletrina, permetrina e ivermectina è stata valutata. Le persone sane infestate sono state trattate simultaneamente una sola volta con uno scabicida topico, come alletrina o permetrina; questo è stato efficace nel 99%. Le persone con scabbia crostosa sono state ricoverate e trattate con ivermectina sistemica oppure con ivermectina più permetrina; sette pazienti hanno ricevuto l'ivermectina due volte con un intervallo di 8 giorni e uno ha ricevuto permetrina tre volte. Purtroppo non sono stati forniti dettagli sugli effetti avversi.

Strongiloidiasi

L'efficacia e gli effetti avversi dell'ivermectina 200 microgrammi/kg, ripetuta dopo 2 settimane, sono stati studiati in 50 pazienti di età compresa tra 30 e 79 anni con strongiloidiasi cronica. Il tasso di eradicazione è stato del 96% a 2 settimane dalla prima dose e del 98% dopo la seconda dose. Non si sono verificate recidive dopo un follow-up di 4 mesi. Un paziente ha manifestato nausea e vomito 3 ore dopo la prima dose e di nuovo dopo la seconda, ma i sintomi erano transitori e non hanno richiesto terapia. In quattro pazienti sono state rilevate lievi alterazioni di laboratorio (lievi aumenti degli enzimi epatici in due, ematuria microscopica in uno e lieve leucopenia e linfocitosi in uno). Dei 50 pazienti, 12 erano positivi per il virus linfotropico umano di tipo 1.

Wuchereria bancrofti

L'elefantiasi in fase precoce causata da filariosi bancroftiana in un viaggiatore di 27 anni è stata trattata con una combinazione orale in dose singola di ivermectina 24 mg più albendazolo 400 mg, seguita da albendazolo 800 mg per 21 giorni. Per evitare una grave reazione simile a quella di Mazzotti, sono stati somministrati glucocorticoidi orali e antistaminici per 3 giorni. Nei giorni successivi al trattamento iniziale il paziente ha avuto rash transitorio, prurito e lieve ipotensione, ma per il resto è rimasto in buone condizioni e il gonfiore è diminuito. Entro 1 mese era asintomatico. All'ultimo controllo, 3 anni dopo il trattamento, non vi erano evidenze cliniche o di laboratorio di recidiva. Gli autori ritengono che questo tipo di trattamento dovrebbe essere valutato su scala più ampia, dato il numero minimo di eventi avversi e l'apparente efficacia terapeutica.

L'efficacia della chemioterapia di massa annuale con una combinazione di dietilcarbamazina e ivermectina sulla filariosi bancroftiana nelle aree rurali dell'India meridionale è stata studiata, così come il ruolo aggiuntivo del controllo del vettore, la zanzara Culex quinquefasciatus. Nove villaggi, topograficamente ed ecologicamente simili ma ragionevolmente isolati l'uno dall'altro, sono stati selezionati e divisi in tre gruppi comparabili di tre villaggi ciascuno.

Il Gruppo A ha ricevuto chemioterapia con dietilcarbamazina circa 6 mg/kg e ivermectina 400 microgrammi/kg. Il Gruppo B ha ricevuto chemioterapia e controllo del vettore. Le principali aree di riproduzione del vettore erano fosse di drenaggio, trattate con perle di polistirene espanso. Fonti minori di riproduzione vettoriale, come pozzi domestici o di irrigazione, sono state trattate aggiungendo pesci Tilapia mangia-larve o un insetticida commerciale a base di Bacillus sphaericus. Il Gruppo C non ha ricevuto alcun intervento.

Dopo il primo ciclo di trattamento, la sola chemioterapia combinata ha provocato un calo del 60% del potenziale annuale di trasmissione filariale, mentre la strategia combinata ha ridotto il potenziale di trasmissione del 96%. Dopo due cicli di trattamento, la riduzione del potenziale di trasmissione è stata simile nelle due strategie (circa 91-96% di riduzione), mentre la prevalenza di microfilaremia è stata ridotta dell'88-92%.

Gli eventi avversi dopo la terapia combinata sono stati riportati nel 20% dei pazienti che avevano assunto per la prima volta dietilcarbamazina e ivermectina. I pazienti che avevano manifestato eventi avversi presentavano conteggi microfilariali più elevati. Gli effetti avversi più comuni erano cefalea (72% degli eventi avversi), vertigini (67%), febbre e debolezza. L'incidenza degli eventi avversi nei soggetti che avevano assunto la terapia combinata per la seconda volta è risultata relativamente bassa (5,5%).

Anche gli eventi avversi sono stati meno gravi nel secondo ciclo rispetto al primo. Quando il trattamento antifilariale è stato sospeso nel terzo e ultimo anno dello studio, la trasmissione è ripresa in assenza del controllo del vettore, mentre nei villaggi con controllo vettoriale non sono state rilevate zanzare femmina infettive. Il controllo del vettore, sebbene chiaramente non sia economico nel breve termine, potrebbe quindi svolgere un importante ruolo aggiuntivo in un programma integrato, prevenendo il ristabilirsi della trasmissione dopo il completamento della chemioterapia.

Studi comparativi sull'Ivermectina

Sarcoptes scabiei

In uno studio randomizzato, una singola dose orale di ivermectina (200 microgrammi/kg) è stata confrontata con una lozione all'1% di gamma-esaclorocicloesano per applicazione topica notturna in 200 pazienti con scabbia. I pazienti sono stati valutati dopo 48 ore, 2 settimane e 4 settimane. Dopo 4 settimane, l'83% ha mostrato un miglioramento significativo con ivermectina, rispetto al 44% di quelli trattati con gamma-esaclorocicloesano. Non sono stati riportati eventi avversi con gamma-esaclorocicloesano. La cefalea è stata riportata una sola volta con ivermectina.

In 80 bambini di età compresa tra 6 mesi e 14 anni, una singola dose di ivermectina 200 microgrammi/kg è stata confrontata con benzoato di benzile topico per il trattamento della scabbia pediatrica in uno studio randomizzato e controllato. L'ivermectina ha guarito 24 su 43 pazienti e il benzoato di benzile 19 su 37 pazienti a 3 settimane dal trattamento. Non si sono verificati effetti avversi gravi con nessuno dei due trattamenti, anche se il benzoato di benzile era più incline a causare reazioni cutanee locali. Questi risultati sono coerenti con un altro studio, in cui 18 bambini di età compresa tra 14 mesi e 17 anni con scabbia o larva migrante cutanea sono stati trattati con una singola dose di ivermectina 150-200 microgrammi/kg. Una singola dose orale ha guarito 15 pazienti, mentre tre pazienti con scabbia crostosa hanno richiesto una seconda dose. Nessuno ha manifestato reazioni avverse significative.

Wuchereria bancrofti

In uno studio in cui sono state usate dosi di 200 o 400 microgrammi, con o senza dietilcarbamazina, per l'infezione da Wuchereria bancrofti, è stata osservata un'incidenza di reazioni superiore alla media (e maggiore con ivermectina rispetto a dietilcarbamazina), ma questo probabilmente rifletteva un tasso di successo insolitamente elevato o la gravità dell'infezione iniziale. Per ragioni simili, i cicli di trattamento ripetuti tendono a mostrare una diminuzione dell'incidenza degli effetti avversi. In genere, sintomi generali come febbre, debolezza, anoressia, malessere e brividi si verificano in una parte consistente dei pazienti al primo ciclo di trattamento, mentre almeno un terzo presenta dolori muscolari e/o articolari. Vertigini, dispnea, diarrea e disturbi addominali interessano pochi pazienti. La gravità degli effetti avversi non è correlata alla concentrazione sierica del farmaco, il che riflette ancora una volta che sono per lo più una conseguenza della distruzione del parassita piuttosto che degli effetti tossici dell'ivermectina.

Studi placebo-controllati sull'Ivermectina

Emesi, atassia e midriasi sono segni cardinali di tossicità da ivermectina. La sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica dell'ivermectina a dosi elevate crescenti sono state studiate in 68 soggetti sani in uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo ai seguenti dosaggi:

• 30 mg a digiuno
• 60 mg a digiuno
• 90 mg a digiuno
• 120 mg a digiuno, 30 mg durante il pasto

L'ivermectina è stata generalmente ben tollerata. La pupilometria quantitativa ha escluso qualsiasi effetto midriatico dell'ivermectina. Non è stata osservata tossicità del sistema nervoso associata alla somministrazione orale di ivermectina a nessuno dei dosaggi. Non sono stati segnalati eventi avversi clinici o di laboratorio gravi. Tre dei cinquantuno soggetti che hanno assunto ivermectina a digiuno hanno riportato lievi eventi avversi gastrointestinali: alterazioni fecali, nausea e vomito; sei hanno riportato lievi eventi avversi neurologici: cefalea, ansia e vertigini. Non si sono verificati eventi avversi nei soggetti che hanno assunto ivermectina 120 mg. L'assorbimento dell'ivermectina è stato circa 2,5 volte maggiore quando è stata somministrata dopo un pasto ricco di grassi.

Sarcoptes scabiei

In un confronto randomizzato e in doppio cieco dell'efficacia di ivermectina orale e gamma-esaclorocicloesano topico, 53 pazienti sono stati assegnati casualmente a una singola dose orale di ivermectina 150-200 microgrammi/kg e soluzione topica placebo oppure a una singola dose di soluzione topica all'1% di gamma-esaclorocicloesano e compresse placebo. I pazienti che non soddisfacevano i criteri di guarigione clinica entro 15 giorni, definiti come assenza sia di prurito sia di lesioni cliniche oppure riduzione dei segni e sintomi a un livello lieve, hanno ripetuto il trattamento iniziale.

Dei 53 pazienti, 43 hanno completato lo studio (19 di quelli trattati con ivermectina e 24 di quelli trattati con gamma-esaclorocicloesano). Dopo 15 giorni, il 74% dei pazienti trattati con ivermectina e il 54% di quelli trattati con gamma-esaclorocicloesano erano considerati guariti. A 29 giorni, entrambi i trattamenti erano ugualmente efficaci, con tassi di guarigione rispettivamente del 95% e del 96%. Gli effetti avversi erano lievi e transitori in entrambi i gruppi. Un paziente trattato con ivermectina ha avuto ipotensione, uno dolore addominale, uno vomito e uno cefalea. Non sono state riscontrate anomalie negli esami di laboratorio di routine.

Wuchereria bancrofti

In uno studio in doppio cieco e controllato con placebo in Ghana, singole dosi di ivermectina 150-200 microgrammi/kg e albendazolo 400 mg, somministrate separatamente o in combinazione, sono state date a 1425 individui per l'infezione da Wuchereria bancrofti. Di questi, 340 erano positivi per microfilarie prima del trattamento. L'ivermectina e l'ivermectina più albendazolo hanno prodotto entrambe riduzioni statisticamente significative dei conteggi medi di microfilarie al follow-up; l'effetto dell'ivermectina è stato più prolungato. L'albendazolo ha prodotto una riduzione non significativa. Le reazioni avverse sono state poche e per lo più lievi, senza reazioni gravi.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione dell'ivermectina è stato rivisto. È stato identificato, con cautela, come un'azione agonista sui recettori del gamma-aminobutirrico (GABA), con inibizione dei canali ionici che controllano specifiche connessioni neuronali. Il funzionamento dei canali del cloro dovrebbe quindi risultare alterato nella maggior parte degli organismi, portando a paralisi e morte dei parassiti. Sono stati proposti diversi siti d'azione:

• un sito agonista postsinaptico, sul recettore o nelle sue immediate vicinanze;
• un sito presinaptico di attivazione del rilascio di GABA;
• potenziamento del legame del GABA al suo recettore.

Un altro meccanismo d'azione coinvolge il legame dell'ivermectina alla glicoproteina P.

Allattamento

Solo una piccola quantità di ivermectina viene escreta nel latte materno ed è stato suggerito che non sia necessario escludere le madri che allattano dalla chemioterapia di massa con ivermectina.

Effetti collaterali

Tra i farmaci antielmintici, l'ivermectina può essere considerata relativamente sicura ed è generalmente meglio tollerata rispetto alla dietilcarbamazina. L'esperienza clinica ha spesso mostrato una tossicità relativamente limitata, anche se circa un terzo dei pazienti presenta effetti avversi lievi presumibilmente dovuti alla morte delle microfilarie; alcuni studi hanno suggerito che l'attivazione dei neutrofili possa avere un ruolo nello sviluppo di queste reazioni. È stata anche ben tollerata in associazione, per esempio quando somministrata con albendazolo per eliminare i vermi adulti (cosa che non può essere ottenuta con la sola ivermectina) o con dietilcarbamazina per la filariosi bancroftiana.

La principale preoccupazione fin dall'inizio è stata la lunga emivita dell'ivermectina e la possibilità che in alcuni individui si verificassero effetti tardivi. Nelle fasi iniziali si raccomandava che, nelle aree in cui il farmaco era stato usato ampiamente, gli operatori sanitari coinvolti continuassero a osservare i pazienti per un certo periodo nel caso comparissero problemi, ma in pratica non sono state documentate complicazioni tardive.

Effetti avversi generali

I sintomi acuti, spesso simil-influenzali o cutanei, sono quasi interamente legati al rilascio di prodotti tossici e allergeni dalle filarie morte e possono interessare fino a due terzi dei pazienti; in condizioni in cui questo tipo di reazione non compare, si può sospettare che il farmaco sia inefficace. Il meccanismo di questi effetti spiega anche perché tendano a comparire presto e talvolta a durare poco, cioè subito dopo la morte delle microfilarie. Per ragioni simili, questi effetti sono più gravi nei pazienti con conteggi microfilariali elevati.

Nonostante la natura talvolta transitoria e apparentemente tollerabile degli effetti cutanei, questi possono persistere nei pazienti che richiedono trattamenti a lungo termine, ad esempio per l'oncocercosi, e in queste condizioni possono compromettere l'aderenza al trattamento.

Sono stati esaminati gli effetti di età, sesso, ciclo di dosaggio, ora del giorno e distanza dall'operatore sanitario sulla segnalazione di eventi avversi durante la somministrazione di massa di ivermectina ad Achi, nel sud-est della Nigeria. È stato riscontrato un aumento significativo della segnalazione di eventi avversi con l'età, ma non con il sesso. Sono stati segnalati meno effetti avversi iniziando di notte rispetto al giorno. Non c'è stato alcun effetto significativo delle distanze fino a 1 km sulla segnalazione degli eventi avversi. Sia l'aderenza sia la segnalazione degli eventi avversi erano inferiori dopo il secondo ciclo rispetto al primo. Queste variabili dovrebbero essere incluse nella standardizzazione della segnalazione degli eventi avversi.

Effetti collaterali dell'ivermectina nel trattamento dell'oncocercosi

Sebbene le reazioni avverse dopo ivermectina nell'oncocercosi siano di solito meno gravi rispetto a quelle osservate con dietilcarbamazina, interessano comunque un numero significativo di pazienti dopo la prima dose. Con i trattamenti successivi, tendono a comparire meno spesso e in forma più lieve. La cosiddetta reazione di Mazzotti, spesso osservata dopo il trattamento di Onchocerca volvulus con dietilcarbamazina o ivermectina, è caratterizzata da febbre, tachicardia, ipotensione, adenite, prurito, artralgia, eruzione papulare o orticarioide e linfedema. È attribuita a una risposta infiammatoria dell'organismo alla morte delle microfilarie e tende a essere più intensa nelle persone con una carica parassitaria più elevata. In 13 pazienti con oncocercosi e due controlli, prima e dopo ivermectina, sono stati studiati i ruoli di chemoattrattori come eotassina, RANTES e MCP-3 nel reclutamento degli eosinofili nel sito in cui il parassita viene ucciso. Otto pazienti hanno manifestato reazioni avverse, ma nessuna grave. Le reazioni osservate sono state febbre (54%), prurito (62%), eruzione cutanea (46%) e linfedema (46%). Non è stata osservata ipotensione posturale significativa. È stata evidenziata un'espressione endoteliale sia di RANTES sia di eotassina dopo ivermectina, il che suggerisce che questi chemoattrattori abbiano un ruolo importante nel reclutamento degli eosinofili nella pelle durante la morte o la degenerazione dei parassiti dopo il trattamento.

È stato suggerito un ruolo del rilascio degli endosimbionti batterici Wolbachia nella patogenesi della reazione di Mazzotti. È stata riscontrata una buona correlazione tra DNA di Wolbachia, TNF-alfa sierico e i peptidi antibatterici calprotectina e calgranulina dopo il trattamento con ivermectina o dietilcarbamazina, a sostegno del ruolo dei prodotti di Wolbachia nel mediare queste risposte infiammatorie.

È stata condotta un'indagine epidemiologica sull'endemicità dell'oncocercosi umana e sugli effetti della successiva distribuzione di massa di ivermectina nei villaggi della comunità Nzerem-Ikpem, in Nigeria. Dei 1126 soggetti studiati, 527 erano positivi per microfilarie cutanee, 329 presentavano pelle a leopardo (caratterizzata da depigmentazione cutanea focale), 385 avevano noduli e 167 presentavano acrodermatite. Sono stati riportati effetti avversi in 362 pazienti (19%): prurito nel 13%, gonfiore degli arti nell'8,5%, gonfiore del viso nel 2%, debolezza nel 4,8%, nausea e vomito nel 3,4%, cefalea nel 5,8%, diarrea nel 3,4% e reumatismi nel 3,5%. Non si sono verificate reazioni gravi.

Effetti collaterali dell'ivermectina nel trattamento dell'encefalopatia da Loa loa

Nel trattamento su larga scala delle infezioni da Loa loa con ivermectina, sembra verificarsi anche l'encefalopatia tanto temuta con la dietilcarbamazina, soprattutto negli individui con carica parassitaria elevata o in età avanzata.

Per questo motivo, l'uso massiccio di ivermectina nelle aree endemiche per Loa loa non è più raccomandato. L'ivermectina sembra favorire il passaggio delle microfilarie di Loa loa nel liquido cerebrospinale (LCS), con un picco dopo 3-5 giorni, seguito da un'intensa reazione allergica alle microfilarie morenti. Il Mectizan Expert Committee ha definito un caso certo di encefalopatia da Loa loa correlata all'ivermectina come quello che soddisfa due criteri:

1. encefalopatia con evidenza microscopica di vasculopatia cerebrale associata alle microfilarie di Loa loa;
2. insorgenza di sintomi di disfunzione del sistema nervoso entro 5 giorni dal trattamento con ivermectina, con progressione verso il coma senza remissione.

Un caso probabile di encefalopatia da Loa loa è stato definito come quello che soddisfa quattro criteri:

1. coma in un individuo precedentemente sano;
2. insorgenza di segni neurologici entro 5 giorni dal trattamento con ivermectina, con progressione verso il coma;
3. microfilaremia iniziale superiore a 10.000/ml o 1000/ml in un campione di sangue prelevato entro 2 mesi dal trattamento;
4. presenza di microfilarie di Loa loa nel LCS.

Le caratteristiche cliniche più comuni di questa condizione sono un'alterazione dello stato di coscienza che compare 3-4 giorni dopo il trattamento e dura 2-3 giorni.

Non esiste consenso sulla gestione corretta dell'encefalopatia da Loa loa associata all'ivermectina, e non è chiaro se la somministrazione concomitante di glucocorticoidi sia utile. In diversi pazienti con reazioni più gravi sono state osservate emorragie congiuntivali.

Un esame sistematico della congiuntiva in 1682 pazienti che lamentavano qualsiasi reazione avversa ha mostrato che queste emorragie erano strettamente correlate ai conteggi microfilaremici prima del trattamento. Questo segno può essere rilevato 2 giorni dopo la somministrazione e può quindi aiutare a individuare i pazienti suscettibili a encefalopatia e che necessitano di un monitoraggio più stretto. Anche se l'incidenza di tali casi è molto bassa (circa 1 ogni 10.000 pazienti trattati), questo grave effetto avverso rende problematica la terapia di massa dell'infezione da Loa loa, così come la terapia di massa dell'oncocercosi nelle aree in cui Loa loa è endemico. Per illustrare questo punto, sono stati descritti tre casi probabili di encefalopatia da Loa loa dopo trattamento con ivermectina per oncocercosi. Tutti e tre erano giovani uomini trattati con ivermectina 150 microgrammi/kg in una campagna di trattamento di massa contro l'oncocercosi.

• Un uomo di 26 anni, precedentemente sano, ha sviluppato sintomi neurologici come incapacità di stare in piedi o di mangiare e rigidità del collo entro il terzo giorno. Al quarto giorno, aveva difficoltà a deglutire e a parlare. Al quinto giorno, non riusciva più a parlare ed era incontinente. Gli sono stati somministrati desametasone, diazepam, furosemide e atropina. Il sesto giorno è entrato in coma. Al nono giorno, ha sviluppato febbre alta ed è stato trattato con penicillina e nutrizione enterale. Le sue condizioni sono peggiorate progressivamente ed è morto al 21° giorno. I conteggi sierici di microfilarie al 13° giorno dopo il trattamento erano ancora elevati (3600/ml) e nel LCS sono state trovate microfilarie vive di Loa loa (10/ml).
• Un uomo di 32 anni con alcolismo aveva un conteggio sierico di microfilarie molto alto prima del trattamento (50.000/ml). Dopo l'inizio dell'ivermectina, è stato costretto a letto e non parlava. Al terzo giorno, ha sviluppato febbre, probabilmente attribuita alla malaria, ed è stato trattato con clorochina. Al quarto giorno, non riusciva a stare in piedi ed era alternativamente irrequieto o sonnolento; nel suo LCS sono state trovate microfilarie vive di Loa loa. È diventato più incoerente e agitato e presentava un marcato riflesso di prensione. Più tardi quello stesso giorno, ha sviluppato ipertonia spastica. Al quinto giorno, è diventato incontinente e ancora non parlava. Nei giorni successivi è migliorato gradualmente e dopo 4 mesi non presentava anomalie neurologiche, anche se i familiari notarono un cambiamento nel comportamento, che appariva più tranquillo rispetto al passato. Un elettroencefalogramma al 15° giorno ha mostrato scariche periodiche diffuse di ampiezza elevata durante l'iperventilazione e, al 146° giorno, un tracciato asimmetrico con attività focale nell'area parieto-occipitale destra, che peggiorava durante l'iperventilazione. Al 233° giorno, l'elettroencefalogramma era normale.
• Un uomo di 18 anni, precedentemente sano, ha ricevuto ivermectina. Il secondo giorno non riusciva a lavorare e rimaneva a casa. Il terzo giorno è stato trovato incosciente a letto, con incontinenza urinaria e fecale. Il quarto giorno non si muoveva e non percepiva il dolore. Presentava ipertonia agli arti superiori con un marcato segno dell'ingranaggio. Al quinto e sesto giorno si osservavano movimenti orizzontali oscillatori degli occhi, ma per il resto sembrava migliorare. Il settimo giorno riusciva a rimanere seduto a letto con aiuto e pronunciava alcune frasi. Eseguiva movimenti volontari lenti e la forza muscolare e la sensibilità erano tornate alla normalità, anche se il fenomeno dell'ingranaggio persisteva. Nel corso delle settimane successive è tornato gradualmente alla normalità. Dopo 5 mesi, l'esame neurologico era normale, ma lamentava ancora cefalea e amnesia episodica. I conteggi microfilaremici sierici prima del trattamento erano elevati (152.940/ml) e nel LCS raccolto il quarto giorno erano presenti microfilarie vive di Loa loa. Un elettroencefalogramma al 19° giorno mostrava attività lenta con attività theta monomorfa, spontanea, diffusa e parossistica, della durata di 2-3 secondi. Un elettroencefalogramma al 105° giorno mostrava miglioramenti, ma persistevano anomalie focali nella regione occipitale sinistra. Al 159° giorno, tutte le anomalie precedentemente registrate erano scomparse.

Effetti collaterali su organi e sistemi

Cardiovascolare

Possono verificarsi tachicardia in posizione supina e posturale, con ipotensione ortostatica; in un ampio studio, questi effetti sono stati riscontrati in tre pazienti su 40. In un altro studio, l'ipotensione è stata osservata in 13 casi su 69, ma in alcune serie questi effetti non sono stati rilevati affatto. Uno studio di comunità su larga scala in Ghana ha rilevato ipotensione solo in 37 pazienti su quasi 15.000 trattati. Talvolta si osservano alterazioni elettrocardiografiche transitorie.

Respiratorio

Nel trattamento della filariasi da Wuchereria bancrofti, la funzionalità respiratoria è stata valutata in 23 pazienti con dosi singole fino a 200 microgrammi/kg; è stata osservata una diminuzione transitoria ma significativa della capacità vitale circa 24-30 ore dopo la somministrazione. La dispnea franca si è verificata nel 2% dei casi nello studio citato sopra. In altri studi, alcuni pazienti hanno sviluppato tosse transitoria e in altri sono state osservate opacità pneumonitiche alla radiografia del torace.

Sistema nervoso

Mal di testa e vertigini sono molto comuni e fanno spesso parte della reazione simil-influenzale all'ivermectina.

Una reazione enigmatica è stata riportata in una piccola popolazione ospedalizzata italiana di pazienti anziani trattati per la scabbia con una dose singola di ivermectina (150-200 microgrammi/kg). Entro 6 mesi, 15 dei 47 pazienti erano deceduti. Tutti coloro che sono morti avevano sviluppato un improvviso cambiamento del comportamento, con letargia, anoressia e apatia prima del decesso. Il reperto potrebbe essere stato un artefatto legato ad altri fattori; va segnalato che reazioni simili non sono state riportate da altri gruppi che utilizzano questo trattamento per la scabbia.

Sistemi sensoriali

Un attento esame oftalmologico mostra un aumento significativo del numero di microfilarie nella camera anteriore dell'occhio in una minoranza rilevante di pazienti, e durante il trattamento può comparire un nuovo infiltrato infiammatorio in aree della retina già danneggiate. Tuttavia, non sono stati documentati esiti oculari permanenti. La maggior parte degli altri sintomi oculari, compresi edema e infiammazione locale, è legata all'infezione primaria.

Emorragie congiuntivali sono state registrate in pazienti che vivono in aree endemiche per la loiasi. Sebbene l'ivermectina sia generalmente ben tollerata, questi pazienti hanno manifestato gravi reazioni avverse dopo l'assunzione del farmaco, compresa un'encefalopatia simile a quella osservata dopo trattamento con dietilcarbamazina. In retrospettiva, questi casi presentavano tutti un'elevata microfilaremia da Loa loa e microfilarie di Loa loa nel liquido cerebrospinale. Gli autori hanno suggerito che l'ivermectina potrebbe aver provocato il passaggio delle microfilarie di Loa loa nel LCS. In uno studio successivo su 1682 pazienti con loiasi trattati con ivermectina 150 microgrammi/kg, emorragie congiuntivali sono state rilevate in 41, di cui 9 avevano precedentemente ricevuto un farmaco microfilaricida. La microfilaremia media iniziale di Loa loa era di 14.900 microfilarie/ml (intervallo 0-182.400), rispetto a 14,5 microfilarie/ml (intervallo 0-97.600) in quelli senza emorragie congiuntivali. Inoltre, il sesso maschile e la microfilaremia da Dipalonema perstans erano associati alle emorragie congiuntivali. Vi era una stretta correlazione fra emorragie congiuntivali e lesioni retiniche. Sulla base delle osservazioni su tre pazienti che hanno sviluppato tutti il coma dopo ivermectina, gli autori hanno suggerito che le lesioni retiniche possano riflettere ciò che avviene nella circolazione cerebrale nei pazienti con alta microfilaremia da Loa loa e problemi neurologici dopo ivermectina.

Ematologico

Quando 28 pazienti sudanesi sono stati trattati con una dose singola di ivermectina per oncocercosi, hanno sviluppato un tempo di protrombina prolungato, che ha continuato ad aumentare significativamente nelle 4 settimane successive; non vi erano cambiamenti in altri parametri della coagulazione. Dopo un mese, due di loro hanno sviluppato ematomi che hanno continuato ad aumentare per i successivi 31 giorni. Entrambi questi pazienti avevano ricevuto ivermectina 150 microgrammi/kg. Uno è stato sottoposto a trasfusione; i gonfiori in entrambi i casi si sono risolti entro una settimana. Per un certo periodo si è ritenuto che i cambiamenti del tempo di protrombina osservati in alcuni casi potessero rappresentare un potenziale problema; lavori più recenti suggeriscono che il prolungamento del rapporto di protrombina sia in effetti solo di poco superiore al placebo e che l'ivermectina abbia in realtà solo un lieve effetto sul metabolismo della vitamina K e scarso effetto sulla coagulazione. Tuttavia, sono stati osservati casi di linfadenite in pochi pazienti. In uno studio guatemalteco sul trattamento biennale della popolazione per eradicare l'infezione da Onchocerca volvulus, è stato osservato edema agli arti superiori in quasi il 20% dei casi trattati per la prima volta.

Gastrointestinale

Nelle fasi avanzate dell'iperinfezione da Strongyloides, può svilupparsi un ileo che ostacola l'assorbimento dei farmaci per via orale.

Un uomo afro-caraibico di 39 anni con linfoma T in stadio IVB dovuto a infezione da virus linfotropico umano di tipo 1 (HTLV-1) ha avuto un'iperinfezione invasiva da Strongyloides che non ha risposto a ivermectina orale più albendazolo a causa di un ileo concomitante. È stato trattato con due dosi da 6 mg di una formulazione veterinaria di ivermectina per via sottocutanea. Non si sono verificati effetti avversi, salvo dolore nel sito di iniezione.

Vie urinarie

La proteinuria è rara, ma è stata descritta; è stata rilevata 14 giorni dopo una dose singola ed è scomparsa durante il follow-up.

Le osservazioni secondo cui proteinuria ed ematuria possono verificarsi in pazienti con filariasi bancroftiana e loiasi, e possono peggiorare dopo il trattamento con dietilcarbamazina o ivermectina, hanno portato allo studio della funzione renale in pazienti con oncocercosi prima e dopo il trattamento con ivermectina.

La comparsa di anomalie renali è stata studiata in uno studio basato sulla popolazione in un villaggio meso-endemico (40% portatori di microfilarie), in un gruppo di pazienti con forma generalizzata o iperreattiva di oncocercosi e in 46 pazienti trattati con ivermectina in dose orale singola da 150 microgrammi/kg. Tutti gli individui dei tre gruppi di studio sono stati esaminati clinicamente e sottoposti a biopsie cutanee, test sierologici per oncocercosi e nodulectomia, quando pertinente. Sono stati anche eseguiti test per malaria, schistosomiasi, nematodi intestinali, epatite B e misurazioni di glucosio, creatinina, IgE ed elettroforesi sierica.

L'urina è stata analizzata per eritrociti, leucociti, proteine, nitriti, pH, glucosio, corpi chetonici, urobilinogeno e creatinina. Tutti i pazienti hanno eseguito un'ecografia renale. Non vi era differenza nella funzione renale e nell'ecografia renale tra pazienti con e senza oncocercosi. Una concentrazione elevata di proteine urinarie (oltre 70 mg/g di creatinina) era comune e si è verificata nel 47% dei pazienti con oncocercosi e nel 63% dei pazienti senza oncocercosi. Nei 46 pazienti trattati per oncocercosi con una dose singola da 150 microgrammi/kg, si è osservato un leggero ma significativo aumento delle proteine totali nelle urine dopo 2 e 5 giorni, specialmente in 16 pazienti con alte microfilaremie cutanee prima del trattamento. Le anomalie erano minori e non significative. Né l'oncocercosi stessa né il trattamento con ivermectina erano associati ad anomalie della funzione renale.

Cutaneo

Un certo grado di prurito, dolore o sensazione di bruciore è comune con l'ivermectina e possono comparire rash o edema cutaneo; manifestazioni cutanee preesistenti possono inoltre peggiorare. La pelle in corrispondenza degli ematomi può presentare alterazioni della colorazione. Il gonfiore degli arti e del volto, analogo ad altre manifestazioni dermatologiche, è probabilmente una reazione ai prodotti di degradazione dell'elminta.

I pazienti con grave interessamento cutaneo ("sowda") come manifestazione della loro oncocercosi possono sperimentare un peggioramento transitorio della condizione, ma l'evoluzione è favorevole ed è meno probabile che abbiano lo stesso problema se il trattamento deve essere ripetuto in seguito.

Rash e gonfiore dei linfonodi sembrano essere più comuni nei pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che assumono ivermectina.

Muscoloscheletrico

I dolori articolari o ossei sono comuni, ma di solito lievi; in uno studio, la mialgia si è verificata nel 33% dei casi e l'artralgia nel 33%.

Sistema riproduttivo

Orchite o epididimite con dolore scrotale si verificano in pochi pazienti come manifestazione della reazione acuta durante la morte del parassita.