Sumycin (Tetraciclina)

Panoramica

Il cloridrato di tetraciclina (Sumycin) è un antibiotico della classe delle tetracicline. Nel nostro catalogo è disponibile in compresse orali da 250 mg e 500 mg. Usare solo come indicato da un medico autorizzato e completare l'intero ciclo di trattamento, a meno che il medico prescrittore non indichi di interromperlo.

Indicazioni e somministrazione

Le tetracicline sono antibiotici batteriostatici ad ampio spettro e sono state usate per trattare numerose infezioni causate da microrganismi sensibili. Con l'aumento delle resistenze batteriche e lo sviluppo di altri antibiotici, il loro impiego si è ridotto. In Italia, l'uso è generalmente guidato dalle pratiche prescrittive correnti e dai modelli locali di resistenza.

Somministrazione e dosaggio

Nel trattamento delle infezioni sistemiche, le tetracicline vengono di solito somministrate per via orale. Devono essere assunte con abbondante liquido, restando seduti o in piedi, e ben prima di andare a letto, per ridurre il rischio di ulcerazione esofagea.

231 mg di tetraciclina anidra equivalgono a circa 250 mg di cloridrato di tetraciclina. La dose orale abituale di cloridrato di tetraciclina per gli adulti è di 250 o 500 mg ogni 6 ore, preferibilmente 1 ora prima oppure 2 ore dopo i pasti.

Somministrazione nei bambini

In Italia, la tetraciclina può essere somministrata ai bambini di età superiore a 8 anni alle dosi orali abituali di 25-50 mg/kg/giorno in 4 dosi frazionate.

Interazioni

L'assorbimento delle tetracicline è ridotto dai cationi bivalenti e trivalenti come alluminio, bismuto, calcio, ferro, magnesio e zinco; per questo l'uso insieme ad antiacidi, preparati a base di ferro, alcuni alimenti come latte e latticini, o altre preparazioni che contengono questi cationi, sia come principi attivi sia come eccipienti, può portare a concentrazioni sieriche dell'antibiotico troppo basse.

Anche bicarbonato di sodio, colestipolo, colestiramina e caolino-pectina riducono l'assorbimento della tetraciclina, mentre la riduzione dovuta a cimetidina o sucralfato è probabilmente di scarso rilievo clinico. Queste interazioni possono essere ridotte somministrando tali prodotti almeno 1-3 ore prima o dopo le tetracicline. Il ranelato di stronzio non deve essere somministrato insieme alle tetracicline a causa della possibile formazione di complessi.

Gli effetti nefrotossici delle tetracicline possono essere accentuati da diuretici, metossifluorano o altri farmaci potenzialmente nefrotossici. I farmaci potenzialmente epatotossici devono essere usati con cautela nei pazienti che assumono tetracicline. È stato segnalato un aumento dell'incidenza di ipertensione endocranica benigna quando retinoidi e tetracicline vengono somministrati insieme; questa associazione dovrebbe essere evitata.

È stato riportato che le tetracicline possono aumentare le concentrazioni di litio, digossina, halofantrina e teofillina, anche se queste interazioni non sono ben documentate; in alcuni pazienti è stato osservato anche un aumento dell'effetto degli anticoagulanti orali. Raramente sono stati segnalati aumenti della tossicità degli alcaloidi dell'ergot e del metotrexato. Le tetracicline possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di atovaquone.

In alcuni pazienti in terapia con tetracicline sono stati riportati fenomeni di infiammazione oculare dopo l'uso di preparazioni oculari conservate con tiomersale. Le tetracicline possono ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali. Poiché possono antagonizzare l'azione delle penicilline, soprattutto per il loro effetto prevalentemente batteriostatico, è stato raccomandato di non usare insieme i due tipi di farmaci, specialmente quando è necessaria una rapida azione battericida.

Precauzioni

Le tetracicline sono controindicate nei pazienti ipersensibili a qualsiasi farmaco di questa classe, poiché può verificarsi sensibilità crociata. Non devono essere usate in gravidanza a causa del rischio di epatotossicità per la madre e degli effetti sul feto in sviluppo.

Devono essere evitate anche durante l'allattamento e nei bambini fino a 8 anni, o secondo il BNF, fino a 12 anni. L'uso in gravidanza, potenzialmente durante l'allattamento, o in età pediatrica può causare ritardo della crescita ossea e discolorazione permanente dei denti. In generale, le tetracicline, ad eccezione della doxiciclina, devono essere usate con cautela nei pazienti con insufficienza renale e, se somministrate, le dosi devono essere ridotte. Tuttavia, il BNF consiglia di evitare le tetracicline, tranne doxiciclina e minociclina, anche in caso di insufficienza renale lieve.

Occorre cautela anche nei pazienti con compromissione epatica e vanno evitate dosi elevate. I pazienti esposti alla luce solare diretta devono essere informati del rischio di fotosensibilità.

Si raccomanda prudenza nei pazienti con miastenia gravis, che possono essere a rischio di blocco neuromuscolare. Le tetracicline devono essere evitate nei pazienti con LES. Il monitoraggio sierico delle tetracicline può essere utile nei pazienti con fattori di rischio sottoposti a terapia prolungata: si suggerisce che le concentrazioni sieriche di tetraciclina non superino 15 microgrammi/mL.

Per evitare il rischio di ulcerazioni esofagee, le tetracicline orali, in particolare la doxiciclina, devono essere assunte con abbondante liquido restando seduti o in piedi, e ben prima di andare a letto. La tetraciclina può interferire con alcuni test diagnostici, inclusa la determinazione delle catecolamine urinarie o del glucosio.

Allattamento

Le linee guida utilizzate in Italia indicano che, dopo l'uso di tetraciclina da parte di madri che allattano, l'assorbimento da parte del neonato è trascurabile e pertanto la tetraciclina è generalmente considerata compatibile con l'allattamento. Tuttavia, le informazioni autorizzate sul prodotto riportano che nei lattanti allattati al seno possono verificarsi effetti indesiderati, inclusi discolorazione permanente dei denti e ipoplasia dello smalto, e che l'allattamento è controindicato durante il trattamento con tetracicline.

Porfiria

Le tetracicline sono considerate probabilmente sicure nei pazienti con porfiria, anche se esistono evidenze sperimentali contrastanti sulla loro porfirinogenicità. La doxiciclina è stata associata a crisi acute di porfiria ed è considerata non sicura nei pazienti porfirici, mentre risultati ottenuti in sistemi animali o in vitro suggeriscono che l'ossitetraciclina potrebbe essere porfirinogena.

Effetti avversi

Gli effetti avversi della tetraciclina sono comuni a tutte le tetracicline. I disturbi gastrointestinali, inclusi nausea, vomito e diarrea, sono frequenti soprattutto con dosi elevate e sono attribuiti principalmente all'irritazione della mucosa. Sono state segnalate ulcerazioni esofagee con doxiciclina, minociclina e tetraciclina, in particolare dopo l'assunzione di capsule o compresse con quantità insufficiente di acqua, soprattutto prima di coricarsi.

Altri effetti segnalati includono glossite, stomatite e disfagia.

Candidiasi orale, vulvovaginite e prurito anale si verificano principalmente per la crescita eccessiva di Candida albicans, e può esserci anche una proliferazione di coliformi resistenti come Pseudomonas spp. e Proteus spp., con conseguente diarrea. Più raramente, sono state riportate enterocolite da superinfezione con stafilococchi resistenti e colite pseudomembranosa da Clostridium difficile. È stato suggerito che le alterazioni della flora intestinale siano più comuni con la tetraciclina rispetto a derivati meglio assorbiti come la doxiciclina.

La disfunzione renale è stata segnalata con le tetracicline, in particolare come peggioramento nei pazienti con insufficienza renale preesistente. Le dosi terapeutiche usuali somministrate a pazienti con insufficienza renale aumentano la gravità dell'uremia, con aumento dell'escrezione di azoto e perdita di sodio, accompagnati da acidosi e iperfosfatemia, e possono portare a un accumulo sistemico eccessivo di tetraciclina e a possibile tossicità epatica.

Questi effetti sono correlati alla dose e alla gravità dell'insufficienza renale e sono probabilmente dovuti agli effetti anti-anabolici delle tetracicline. Sono stati segnalati rari casi di insufficienza renale acuta e nefrite interstiziale. Con l'uso delle tetracicline sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici. In alcuni casi si sono verificati episodi di epatotossicità grave e talvolta fatale, associati a steatosi epatica e pancreatite in donne in gravidanza, in pazienti con insufficienza renale o trattati con dosi elevate.

Tuttavia, l'epatotossicità si è verificata anche in pazienti senza questi fattori predisponenti, anche se viene riportata raramente con la doxiciclina. Le tetracicline si depositano sia nei denti decidui (denti da latte; denti primari) sia nei denti permanenti durante la loro formazione, causando discolorazione permanente e ipoplasia dello smalto. L'effetto di scurimento sui denti permanenti sembra essere correlato alla dose totale somministrata.

La doxiciclina si lega meno al calcio rispetto alle altre tetracicline e questi cambiamenti possono verificarsi meno frequentemente.

Le tetracicline si depositano anche nelle aree di calcificazione di ossa e unghie e interferiscono con la crescita ossea quando vengono somministrate a dosi terapeutiche a neonati o donne in gravidanza.

Possono verificarsi discolorazione delle unghie e onicolisi. Raramente è stata riportata una pigmentazione anomala della pelle, della congiuntiva, della mucosa orale, della lingua e di organi interni come la tiroide. È stata segnalata discolorazione permanente della cornea nei neonati nati da madri trattate con dosi elevate di tetraciclina in gravidanza. Sono stati riportati ipertensione endocranica con cefalea, vertigini, acufeni, disturbi visivi e papilledema. L'uso di tetracicline nei neonati è stato associato a fontanella bombata. Se si manifesta ipertensione endocranica, il trattamento con tetraciclina deve essere interrotto. La miopia transitoria nei pazienti in terapia con tetracicline può essere dovuta a cambiamenti nel potere rifrattivo del cristallino.

Altri effetti indesiderati occasionali includono aumento della debolezza muscolare nei pazienti con miastenia gravis ed esacerbazione del LES. Le reazioni di ipersensibilità alle tetracicline sono molto meno comuni rispetto a quelle alle beta-lattamine, ma sono state segnalate reazioni allergiche tra cui eruzioni cutanee, eruzioni cutanee fisse, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, febbre da farmaci, pericardite, angioedema, orticaria e asma; l'anafilassi è stata riportata molto raramente.

La fotosensibilità, segnalata con la maggior parte delle tetracicline, si manifesta più frequentemente con demeclociclina e altri derivati a lunga durata d'azione, meno con clortetraciclina e molto raramente con ossitetraciclina e tetraciclina; sembra essere di natura fototossica più che fotoallergica. La parestesia può essere un segno precoce di fototossicità imminente. Dolore locale e irritazione possono verificarsi con la somministrazione parenterale delle tetracicline e in caso di iniezioni endovenose può comparire tromboflebite.

La reazione di Jarisch-Herxheimer è comune nei pazienti con febbre ricorrente trattati con tetracicline. Anche se rara, sono state segnalate agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, eosinofilia, neutropenia e trombocitopenia. Le tetracicline possono indurre ipoprotrombinemia.

Sono state inoltre associate a riduzioni delle concentrazioni sieriche delle vitamine del gruppo B, incluso un caso di carenza di folati con anemia megaloblastica concomitante. L'uso di tetracicline scadute o deteriorate è stato associato allo sviluppo di una sindrome di tipo Fanconi reversibile, caratterizzata da poliuria, polidipsia, nausea, glicosuria, aminoaciduria, iperfosfaturia, ipokaliemia e iperuricemia con acidosi e proteinuria; tali effetti sono attribuiti alla presenza di prodotti di degradazione, in particolare anidrotetraciclina.

Effetti sulla pressione intracranica

L'ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri) è stata descritta in pazienti trattati con tetracicline. La tetraciclina è il farmaco più comunemente implicato, di solito in pazienti trattati per acne; è stata associata anche a doxiciclina e minociclina.

I sintomi iniziali, come cefalea, acufeni, perdita della vista, diplopia, nausea e vomito, generalmente si sviluppano da 2 settimane fino a 1 anno o più dall'inizio della terapia con tetracicline. La maggior parte dei casi si risolve con l'interruzione del farmaco, anche se alcuni richiedono un trattamento sintomatico con diuretici (inclusa acetazolamide), corticosteroidi e/o puntura lombare. Tuttavia, sono state riportate perdite visive permanenti.

Meccanismo d'azione

Le tetracicline vengono captate nelle cellule batteriche sensibili tramite un processo di trasporto attivo. Una volta all'interno della cellula, si legano in modo reversibile alla subunità 30S del ribosoma, impedendo il legame dell'aminoacil-tRNA e inibendo così la sintesi proteica e quindi la crescita cellulare. Sebbene le tetracicline inibiscano anche la sintesi proteica nelle cellule animali, queste non le captano attivamente, consentendo un'attività selettiva contro l'organismo infettante.

Azione antimicrobica

Le tetracicline sono principalmente batteriostatiche, con un ampio spettro di attività antimicrobica che comprende Chlamydiaceae, Mycoplasma spp., Rickettsia spp., spirochete, molti batteri patogeni Gram-positivi e Gram-negativi aerobi e anaerobi, e alcuni protozoi.

Spettro d'attività

I seguenti microrganismi patogeni sono generalmente sensibili alle tetracicline: cocchi Gram-positivi inclusi alcuni ceppi di Staphylococcus aureus e stafilococchi coagulasi-negativi, e streptococchi inclusi Str. pneumoniae, Str. pyogenes (gruppo A) e alcuni streptococchi viridanti. Gli enterococchi sono sostanzialmente resistenti.

Altri batteri Gram-positivi sensibili includono ceppi di Actinomyces israelii, Bacillus anthracis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, e tra gli anaerobi alcuni Clostridium spp. Nocardia spp. sono generalmente meno suscettibili, anche se alcuni ceppi rispondono alla minociclina. Propionibacterium acnes è sensibile, anche se l'azione delle tetracicline nell'acne è complessa e si osservano benefici anche a concentrazioni subinibitorie.

Cocchi Gram-negativi come Neisseria meningitidis (meningococco) e N. gonorrhoeae (gonococco), anche se alcuni ceppi sono resistenti, e Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis). Acinetobacter spp. può essere resistente alla tetraciclina, ma la maggior parte dei ceppi è sensibile a doxiciclina e minociclina.

Altri aerobi Gram-negativi sensibili includono Bordetella pertussis, Brucella spp., Klebsiella granulomatis, Campylobacter spp., Eikenella corrodens, Francisella tularensis, Haemophilus influenzae e alcuni ceppi di H. ducreyi, Legionella spp., Pasteurella multocida, Streptobacillus moniliformis, e vari membri delle Vibrionaceae come Aeromonas hydrophila, Plesiomonas shigelloides, Vibrio cholerae e V. parahaemolyticus.

Sebbene molte Enterobacteriaceae, inclusi Salmonella, Shigella e Yersinia spp., siano suscettibili, i ceppi resistenti sono comuni; Proteus e Providencia spp. non sono suscettibili. Pseudomonas aeruginosa non è suscettibile, anche se alcune specie in precedenza classificate come Pseudomonas rispondono, inclusi Burkholderia mallei, B. pseudomallei e Stenotrophomonas maltophilia (Xanthomonas maltophilia).

Tra gli anaerobi Gram-negativi, Bacteroides fragilis può talvolta essere suscettibile, anche se spesso i ceppi selvatici sono resistenti, e Fusobacterium può essere sensibile. Altri organismi solitamente sensibili alle tetracicline includono Helicobacter pylori, Chlamydiaceae, Rickettsia e Coxiella spp., molte spirochete fra cui Borrelia burgdorferi, Leptospira spp. e Treponema pallidum, micobatteri atipici come Mycobacterium marinum e micoplasmi come Mycoplasma pneumoniae e Ureaplasma urealyticum. Inoltre, le tetracicline sono attive contro alcuni protozoi, inclusi Plasmodium falciparum e Entamoeba histolytica. Funghi, lieviti e virus sono generalmente resistenti.

Resistenza

La resistenza alle tetracicline è di solito mediata da plasmidi e può essere trasferibile. Spesso è inducibile e sembra associata alla capacità di impedire l'accumulo dell'antibiotico all'interno della cellula batterica, sia riducendo il trasporto attivo del farmaco nella cellula sia aumentando l'efflusso di tetraciclina. Data l'ampia diffusione dell'uso delle tetracicline, incluso l'impiego come componenti dei mangimi per animali, sebbene questo sia ora vietato in alcuni Paesi, sono stati segnalati ceppi resistenti per la maggior parte delle specie sensibili.

La resistenza è aumentata in particolare tra le Enterobacteriaceae come Escherichia coli, Enterobacter, Salmonella e Shigella spp., soprattutto nei ceppi ospedalieri, ed è comune la resistenza multipla.

Gli stafilococchi sono comunemente resistenti, anche se doxiciclina o minociclina sono occasionalmente efficaci contro ceppi resistenti alla tetraciclina. La resistenza è ora comune anche negli streptococchi di gruppo A, e ancora di più in quelli di gruppo B; è presente anche nei pneumococchi, che mostrano spesso resistenza multipla ai farmaci.

Farmacocinetica

La maggior parte delle tetracicline viene assorbita in modo incompleto dal tratto gastrointestinale, con circa il 60-80% di una dose generalmente disponibile. Il grado di assorbimento è ridotto dalla presenza di ioni metallici bivalenti e trivalenti e anche di alcuni farmaci con cui le tetracicline formano complessi insolubili stabili, oltre che, in misura variabile, da latte o cibo (vedere Interazioni sopra). Tuttavia, i derivati più lipofili doxiciclina e minociclina sono quasi completamente assorbiti (oltre il 90%) e sono poco influenzati dal cibo. La formulazione con fosfato può migliorare l'assorbimento della tetraciclina.

La tetraciclina 500 mg per via orale ogni 6 ore produce generalmente concentrazioni plasmatiche stabili di 4-5 microgrammi/mL, mentre con la doxiciclina una dose di 200 mg è sufficiente per ottenere concentrazioni massime di circa 3 microgrammi/mL.

Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono circa 1-3 ore dopo la somministrazione orale.

Stabilità e compatibilità (informazioni professionali)

La tetraciclina subisce epimerizzazione reversibile in soluzione nella meno attiva 4-epitetraciclina; il grado di epimerizzazione dipende dal pH. Le soluzioni endovenose di cloridrato di tetraciclina con pH compreso tra 3 e 5 sono stabili per 6 ore, ma perdono circa 8-12% della potenza in 24 ore a temperatura ambiente. Al contrario di quanto osservato in soluzione, le sospensioni di cloridrato di tetraciclina con pH compreso tra 4 e 7 sono stabili per almeno 3 mesi.

La stabilità delle forme farmaceutiche solide e delle polveri a varie temperature e umidità è stata studiata; il cloridrato di tetraciclina è risultato abbastanza stabile se conservato a 37°C / 98.6°F e 66% di umidità per 2 mesi, con circa il 10% di perdita di potenza, mentre il fosfato è risultato meno stabile, con perdite di potenza dal 25 al 40% e formazione di prodotti di degradazione potenzialmente tossici.

Altre vie di somministrazione

Nonostante l'applicazione topica comporti rischi di sensibilizzazione e possa contribuire allo sviluppo di resistenze, il cloridrato di tetraciclina è stato usato come unguento al 3%; una soluzione allo 0,2% è stata usata nell'acne, ma il trattamento sistemico sembra dare risultati migliori. Un unguento oftalmico all'1% o colliri sono stati usati per il trattamento di infezioni oculari causate da organismi sensibili.

Per il trattamento dell'effusione pleurica, 500 mg di cloridrato di tetraciclina sono stati disciolti in 30-50 mL di sodio cloruro allo 0,9% e instillati nello spazio pleurico.

Disturbi cutanei

Note sul trattamento dell'acne

Gli antibiotici della classe delle tetracicline possono essere usati nell'acne per i loro effetti antibatterici e antinfiammatori contro Cutibacterium acnes (precedentemente Propionibacterium acnes).

Gli antibiotici topici di solito non vengono usati da soli, perché questo può aumentare la resistenza agli antibiotici. In genere si combinano con perossido di benzoile, e spesso anche con un retinoide topico, soprattutto nell'acne infiammatoria.

Per l'acne infiammatoria da moderata a grave, nella pratica può essere prescritto un antibiotico orale della classe delle tetracicline, più comunemente doxiciclina o minociclina, come parte di un regime combinato piuttosto che in monoterapia.

Gli antibiotici orali vengono generalmente usati per il minor tempo possibile. Un obiettivo comune è circa 3-4 mesi, con rivalutazioni periodiche. Dopo il miglioramento, il controllo nel tempo viene normalmente mantenuto con una terapia topica non antibiotica, per esempio un retinoide con o senza perossido di benzoile, piuttosto che continuare gli antibiotici a lungo termine.

Conservazione

Conservare a temperatura compresa tra 20°C e 25°C. Tenere il prodotto in un contenitore ben chiuso e protetto dalla luce, con chiusura di sicurezza per bambini se prevista.